Figlio di due impiegati alla manifattura tabacchi, all'età di dodici anni Lello Arena si trasferì da Napoli (Piedigrotta) a San Giorgio a Cremano. Affascinato già da bambino dall'arte, non era felice del trasloco: «Sono appena dieci chilometri di distanza, ma nel primo periodo li ho maledetti, li ho accusati di egoismo, di volermi rovinare la vita, di volermi assassinare, da quello che consideravo il centro, mi portavano in periferia. E invece stavano costruendo il mio futuro, un futuro di passioni, ideali, cinema. Che non sarebbe mai stato possibile se non avessi avuto la possibilità di incontrare Massimo». L'incontro fu a tredici anni, durante uno spettacolo teatrale nel teatro parrocchiale della chiesa di Sant'Anna.[1]
Accantonata la carriera di rugbista,[1] Arena dedicò anima e corpo al teatro, spinto soprattutto dall'amico Massimo Troisi.[1] Insieme a lui e ad altri amici (tra cui Enzo Decaro) formò il gruppo "Rh-Negativo", inaugurando un nuovo tipo di teatro che attingeva alla farsa napoletana e al cabaret.[2] Il consenso del pubblico ottenuto al teatro non compensava però il fatto che il gruppo agli inizi spesso non veniva pagato e recitava praticamente per gusto e per passione. Non potevano neanche permettersi abiti eleganti e accessori raffinati. Il tutto era quindi svolto in maniera volutamente grossolana, con scene e costumi piuttosto scarni ed essenziali.[3]
Nel 1977 il gruppo (rinominato "I saraceni" e successivamente La Smorfia) si assottigliò e rimasero, oltre ad Arena, solo Troisi e Decaro. Il trio esordì prima al Teatro Sancarluccio di Napoli, grazie all'improvviso forfait di Leopoldo Mastelloni,[2][4] poi al cabaret romano La Chanson e alla trasmissione radiofonica Cordialmente insieme.[5] Notato da Enzo Trapani e da Giancarlo Magalli, esordì nel programma televisivo Non stop.[4] La Smorfia approdò anche in Luna Park, il programma del sabato sera condotto da Pippo Baudo, e rimase attivo dal 1979 fino all'inizio degli anni ottanta, mettendo in scena una vasta gamma di sketch.[6] Tra i più memorabili resta l'Annunciazione, con Arena nei panni dell'Arcangelo Gabriele che entrava in scena, in maniera molto teatrale, con il celebre tormentone «annunciaziò annunciaziò».[7] Gli sketch erano tutti preparati e non esisteva alcun tipo di improvvisazione, come dichiarato da lui stesso in un'intervista a TeatroeMusicaNews.[8]
Nel 1981 Massimo Troisi, per il suo primo film da regista e attore, lo chiamò ad interpretare il personaggio di Lello, l'amico invadente del protagonista Gaetano (interpretato dallo stesso Troisi), nel film di grande successo di pubblico e critica Ricomincio da tre (1981). Nel 1982 è protagonista assoluto del film di Lodovico Gasparini No grazie, il caffè mi rende nervoso, dove è anche tra gli sceneggiatori, in cui interpreta Michele, un giornalista che, condizionato da un raptus, il cui movente sta nel totale rifiuto di una Napoli da allontanare dai soliti stereotipi, inizia ad uccidere i partecipanti del "primo Festival Nuova Napoli" (tra cui Massimo Troisi e James Senese). Nel 2014 Arena ha parlato dell'esistenza di una sceneggiatura per un seguito, tuttora non concretizzatosi.[9] Nello stesso anno partecipò come comparsa al mediometraggioMorto Troisi, viva Troisi!, in cui Troisi inscena la sua morte prematura, recitando nei panni dell'Angelo custode del defunto attore.[10] Nel 1983 interpretò Tonino nel secondo film di Troisi, Scusate il ritardo (1983), dove impersonò le manie e le nevrosi di chi è stato lasciato dalla fidanzata.[11] Per questo ruolo venne anche premiato con il David di Donatello per il miglior attore non protagonista.
Nel 1993 pubblicò il libro I segreti del sacro papiro del sommo Urz, misto di riflessioni sulla vita camuffata nelle vicende di se stesso. Nel 2003 diede la voce a Pulcinella nel film d'animazione Totò Sapore e la magica storia della pizza e l'anno successivo, mentre al teatro recitava in George Dandin di Molière, prese parte alla fiction su Luisa Sanfelice, in cui interpretò lo sbirro della regina Maria Carolina. Nel 2009 ricevette il "premio alla carriera Massimo Troisi".[12] Nel 2018, trent'anni dopo la sua prima regia, dirige gli Arteteca nel film Finalmente sposi.
Nel 2006 si è sposato con Francesca Taviani, figlia del regista Vittorio Taviani, dalla quale ha avuto un figlio. Da un precedente matrimonio ha avuto un'altra figlia.