Attivo dal 1986, è conosciuto per essere il chitarrista del gruppo rock statunitense dei Pixies, gruppo da lui cofondato a Boston.
Dopo lo scioglimento del gruppo, avvenuto nel 1993, Santiago ha lavorato come compositore e produttore di colonne sonore televisive e per documentari. Ha inoltre fondato il gruppo The Martinis con la moglie Linda Mallari. Ha collaborato spesso con Frank Black.
Nel 2004 ha preso parte alla reunion dei Pixies.
Dal 2005 al 2006 compone le musiche originali della prima stagione della serie televisiva Weeds.
2010 - AA.VV. Twistable, Turnable Man: A Musical Tribute To The Songs Of Shel Silverstein, con il brano The Cover Of The Rolling Stone (con Frank Black)