Smoktunovskij nacque in Siberia, nel villaggio di Tat'janovka (oblast' di Tomsk) da genitori operai. Nel corso della seconda guerra mondiale combatté nell'Armata Rossa; nel dicembre del 1943 fu fatto prigioniero presso Kiev dai tedeschi, ma un mese dopo riuscì a fuggire dal campo di prigionia. Nel 1945-46 è al Teatro-Studio di Krasnojarsk, nei pressi di Mosca, dove apprende l'abc del mestiere di attore e fa le prime esperienze. Nel 1957 uno dei più grandi registi teatrali sovietici, il georgiano Georgij Tovstonogov (1915-1989), lo ingaggia per il Grande teatro drammatico di Leningrad, dove subito incanta pubblico e addetti ai lavori con il ruolo del principe Myškin nell'Idiota di Dostoevskij. Nel 1962 Smoktunovskij viene lanciato nel cinema da Michail Il'ič Romm col film Nove giorni in un anno.
Nel 1964 è Amleto nel celeberrimo e omonimo film (Gamlet, in russo) di Grigorij Kozincev, sceneggiato dallo stesso regista, per la traduzione di Boris Pasternak, mentre le musiche sono di Dmitrij Dmitrievič Šostakovič. Con questo film diventa star internazionale ottenendo la nomination al BAFTA Film Award dell'Accademia cinematografica britannica e viene premiato da Laurence Olivier; ottiene il premio della rivista Cinema Nuovo diretta da Guido Aristarco mentre in Unione Sovietica è consacrato quale Miglior Attore dell'Anno e riceve il Premio Lenin. In seguito otterrà innumerevoli riconoscimenti anche per altre pellicole: non ultimo il prestigioso Premio Konstantin Stanislavskij.
Nei primi anni novanta gira due film minori con altrettanti registi italiani: Giorgio Ferrara (Caccia alla vedova accanto a Isabella Rossellini) e Fabio Bonzi (Zoloto (Oro), con Franco Nero). Nel 1994, col regista Vladimir Naumanov realizza "Belyj prazdnik" scritto insieme al decano degli sceneggiatori italiani, Tonino Guerra. Nel corso della sua carriera, Smoktunovskij ha girato oltre 80 pellicole, recitato in un centinaio di commedie e lavorato in numerosi serial televisivi. Nella metà dei casi da protagonista assoluto, ricoprendo tutta la gamma possibile di ruoli: dal drammatico al tragico, dal comico al brillante; personaggi inventati, personaggi della letteratura e della drammaturgia (il Principe Myškin, Amleto, Zio Vanja), ritratti storici (Mozart, Salieri, Čajkovskij); ed ha pure recitato (cantato e ballato) in film e commedie musicali. Uno dei pianeti minori della galassia – il 4926 Smoktunovskij – porta il suo nome: in termini scientifici si tratta di un asteroide della fascia principale, scoperto nel 1982 dagli astronomi sovietici.
