Inibitori della proteasi

Gli inibitori della proteasi sono una classe di farmaci impiegata nel trattamento di alcune infezioni virali, in particolare quelle da HIV e da virus dell'epatite C[1].

Meccanismo d'azione

Come intuibile dal nome, questi farmaci agiscono inibendo le proteasi virali, enzimi coinvolti nella produzione delle proteine.

Le proteine del core virale vengono prodotte in lunghi filamenti polipeptidici, ognuno dei quali contiene varie copie di proteine del core. Le proteasi riconoscono specifiche sequenze di queste catene polipeptidiche, poste tra una futura proteina e l'altra, ed effettuano dei tagli a livello di esse: in questo modo, le singole proteine vengono separate e possono quindi progredire nella loro maturazione, andando poi a costruire il core virale[2].

Inibendo le proteasi, i filamenti polipeptidici non vengono scissi, e pertanto non possono nemmeno essere create le proteine del core, e quindi gli stessi core: conseguentemente, senza core, la replicazione virale subisce una battuta d'arresto. Le particelle virali non vengono prodotte, o se prodotte risultano talmente difettive da non poter causare infezione[3].

Uso

Gli inibitori della proteasi vengono generalmente somministrati assieme ad altre categorie di farmaci antivirali nella cosiddetta terapia HAART[4][5]. In tal modo si ottiene un risultato assai maggiore rispetto alla monoterapia, in quanto viene sommata l'efficacia dei singoli farmaci, e si evitano eventuali resistenze esistenti verso uno specifico farmaco[6][7].

Esempi di farmaci

Farmaci inibitori della proteasi di HIV1[8]:

Farmaci inibitori della proteasi del virus dell'epatite C:

Farmaci booster[9]:

Storia

I primi inibitori delle proteasi, saquinavir e ritonavir, vennero approvati dall'FDA e immessi nel mercato a metà degli anni '90[12][13].

Nel'arco di due anni (1995-1997), le morti dovute ad AIDS negli Stati Uniti d'America passarono da 50000 a meno di 20000, e le diagnosi di AIDS da 67000 a 40000[14].

Grafico che illustra un calo del 60% in due anni della mortalità legata ad AIDS e delle diagnosi di AIDS negli Stati Uniti a partire dal 1995, anno di introduzione dei primi inibitori della proteasi.

L'impatto mediatico fu tale che la rivista Time nominò il dott. David Ho come persona dell'anno 1996 e dedicò la copertina a dicembre di quell'anno, per la sua attività di ricerca e sviluppo in questa classe di farmaci[15].

Reazioni avverse

Gli inibitori della proteasi virale possono presentare alcuni effetti collaterali, tra cui iperlipidemia, diabete di tipo 2, calcoli renali[5][16][17].

Per lungo tempo la lipodistrofia, che tendeva a manifestarsi in molti pazienti nelle prime terapie antiretrovirali, è stata ricollegata all'utilizzo di inibitori della proteasi[18][19]. Non trovando riscontro negli studi in fase IV sulle combinazioni con antiretrovirali di nuova concezione, nell'ottobre 2015 l'EMA ha tolto l'indicazione della lipodistrofia tra gli effetti collaterali nei foglietti illustrativi dell'Aptivus (Tipranavir), Crixivan (Indinavir), Evotaz (Atazanavir/Cobicistat), Invirase (Saquinavir), Kaletra (Lopinavir/ritonavir), Norvir (Ritonavir), Prezista (Darunavir), Reyataz (Atazanavir), Rezolsta (Darunavir/Cobicistat), Stribild (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir) e Telzir (Fosamprenavir)[20].

Note

  1. ^ J. T. Schouten, Protease inhibitors, in STEP perspective, vol. 7, n. 3, 1995, pp. 12–13. URL consultato l'8 settembre 2018.
  2. ^ Christopher J. Farady e Charles S. Craik, Mechanisms Of Macromolecular Protease Inhibitors, in Chembiochem : a European journal of chemical biology, vol. 11, n. 17, 22 novembre 2010, pp. 2341–2346, DOI:10.1002/cbic.201000442. URL consultato l'8 settembre 2018.
  3. ^ (EN) Douglas D. Richman, HIV chemotherapy, in Nature, vol. 410, n. 6831, 2001-04, pp. 995–1001, DOI:10.1038/35073673. URL consultato l'8 settembre 2018.
  4. ^ Peter J. Hughes, Erika Cretton-Scott e Ami Teague, Protease Inhibitors for Patients With HIV-1 Infection, in Pharmacy and Therapeutics, vol. 36, n. 6, 2011-6, pp. 332–345. URL consultato l'8 settembre 2018.
  5. ^ a b Zhengtong Lv, Yuan Chu e Yong Wang, HIV protease inhibitors: a review of molecular selectivity and toxicity, in HIV/AIDS (Auckland, N.Z.), vol. 7, 8 aprile 2015, pp. 95–104, DOI:10.2147/HIV.S79956. URL consultato l'8 settembre 2018.
  6. ^ Noortje van Maarseveen e Charles Boucher, Antiretroviral Resistance in Clinical Practice, Mediscript, 2006, ISBN 978-0-9551669-0-7. URL consultato l'8 settembre 2018.
  7. ^ Nese Kurt Yilmaz, Ronald Swanstrom e Celia A. Schiffer, Improving Viral Protease Inhibitors to Counter Drug Resistance, in Trends in microbiology, vol. 24, n. 7, 2016-7, pp. 547–557, DOI:10.1016/j.tim.2016.03.010. URL consultato l'8 settembre 2018.
  8. ^ 2018 HIV drug chart (PDF), su poz.com, POZ, 2018. (Amprenavir non indicato in quanto la sua commercializzazione è cessata a partire dal 31 dicembre 2004 in seguito alla approvazione del suo profarmaco, il Fosamprenavir)
  9. ^ Dal potenziale inibitorio della proteasi ridotto, sono utilizzati per prolungare l'emivita e aumentare la densità plasmatica di altri inibitori della proteasi in quanto impegnano il Citocromo P450 CYP3A, ossia la via metabolica con cui viene smaltita questa classe di farmaci (cfr. Zeldin RK, Petruschke RA, Pharmacological and therapeutic properties of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients, in Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 53, n. 1, 2004, pp. 4–9, DOI:10.1093/jac/dkh029, PMID 14657084 (archiviato il 21 agosto 2007).)
  10. ^ Approvato inizialmente dall'FDA nel 1996 come inibitore della proteasi, nel 1997 è emersa la sua capacità di prolungare e potenziare ("to booster") l'effetto di altri inibitori della proteasi (cfr. Merry, Concepta, Barry, Michael G., Mulcahy, Fiona, Ryan, Mairin, Heavey, Jane, Tjia, John F., Gibbons, Sara E., Breckenridge, Alasdair M. e Back, David J., Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with ritonavir in HIV-infected patients, in AIDS, vol. 11, n. 4, 1997, pp. F29–F33, DOI:10.1097/00002030-199704000-00001, PMID 9084785.)
  11. ^ Approvato dall'FDA nel 2012, non come inibitore della proteasi, ma come booster di inibitori della proteasi, in quanto ha la stessa farmacodinamica e farmacocinetica del Ritonavir (cfr. AA Mathias, P German, BP Murray, L Wei, A Jain, S West, D Warren, J Hui e BP Kearney, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GS-9350: a novel pharmacokinetic enhancer without anti-HIV activity, in Clin Pharmacol Ther, vol. 87, 2010, pp. 322–9, DOI:10.1038/clpt.2009.228, PMID 20043009.)
  12. ^ Lisa K. Minor, Handbook of Assay Development in Drug Discovery, Hoboken, CRC Press, 2006, p. 117, ISBN 978-1-4200-1570-6 (archiviato il 31 marzo 2016).
  13. ^ Miles Hacker, Pharmacology principles and practice, Amsterdam, Academic Press/Elsevier, 2009, p. 550, ISBN 978-0-08-091922-5.
  14. ^ HIV Surveillance --- United States, 1981--2008, su cdc.gov. URL consultato l'8 novembre 2013.
  15. ^ Man of the Year 1996 [collegamento interrotto], in Time, 30 dicembre 1996. URL consultato il 25 novembre 2018.
  16. ^ Tarang Manchanda, Dan Schiedel e Dan Fischer, Adverse drug reactions to protease inhibitors, in The Canadian Journal of Clinical Pharmacology = Journal Canadien De Pharmacologie Clinique, vol. 9, n. 3, 2002, pp. 137–146. URL consultato l'8 settembre 2018.
  17. ^ LE Fantry, Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality, in Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999), vol. 32, n. 3, 2003, pp. 243–4, DOI:10.1097/00126334-200303010-00001, PMID 12626882.
  18. ^ (EN) Esteban Martínez, Amanda Mocroft e Miguel A García-Viejo, Risk of lipodystrophy in HIV-1-infected patients treated with protease inhibitors: a prospective cohort study, in The Lancet, vol. 357, n. 9256, 2001-02, pp. 592–598, DOI:10.1016/S0140-6736(00)04056-3. URL consultato il 15 settembre 2018.
  19. ^ A. Carr, HIV protease inhibitor-related lipodystrophy syndrome, in Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America, 30 Suppl 2, 2000-6, pp. S135–142, DOI:10.1086/313854. URL consultato il 15 settembre 2018.
  20. ^ Updated advice on body fat changes and lactic acidosis with HIV medicines (PDF), European Medicines Agency, 25 ottobre 2015. URL consultato l'11 settembre 2018 (archiviato dall'url originale il 25 ottobre 2015).

Voci correlate

  Portale Chimica