Nacque come Fred McLeod Wilcox da un optometrista del Kentucky con una turbolenta vita sentimentale, sposato sei volte e padre di sei figli, tutti avuti dalla prima moglie.
Sua cugina era Ruth Selwyn, moglie di Edgar Selwyn, uno dei fondatori della casa di produzione Goldwyn. Nel 1929 Wilcox iniziò a lavorare nel distaccamento della MGM di New York, divenendo uno degli assistenti di King Vidor. Poi fu assistente di regia per Selwyn e per altri registi fino al 1938, quando iniziò a dirigere piccole produzioni. L'esordio vero avvenne con il film Torna a casa, Lassie! (1943), seguito da Il coraggio di Lassie (1946), con la giovane Elizabeth Taylor.
