Artisticamente si forma nella bottega del padre Bernardino del Signoraccio, pittore la cui opera risente dello stile del Perugino, stile che si ripercuote nell'attività giovanile del figlio Paolo.
Nel 1509 Fra Paolino si trasferisce a Firenze ed entra nella bottega di San Marco, allora diretta da Fra Bartolomeo dove viene colpito dalla pittura classicheggiante del maestro. Nel 1517 alla morte di Fra Bartolomeo la conduzione della bottega passa nelle sue mani. Eredita dal maestro tutto il materiale tra cui i cartoni e i disegni, che utilizzerà per tutta la vita reinterpretandoli con gusto personale. In questo periodo entra in contatto con i Della Robbia, in special modo con Andrea, anch'egli un seguace del Savonarola.