Nacque a Antrodoco il 12 ottobre 1873.
Entrò nel seminario diocesano a 11 anni e vi rimase cinque anni, per passare poi al Seminario Pontificio Romano e, dopo un anno, al Seminario Pio. Qui restò fino al 1900.
Si laureò in filosofia, teologia, diritto canonico e civile. Frequentò poi l'Istituto di alta letteratura, fondato da papa Leone XIII.
Il 15 luglio 1896 fu ordinato sacerdote da Domenico Rinaldi, vescovo di Montefiascone.
Vinse il concorso per teologo della cattedrale di Rieti nel 1898 ed ebbe l'autorizzazione a risiedere in Roma, all'Apollinare, per completare i suoi studi.
Monsignor Volpini, nel 1900, lo chiamò in Vaticano e fu nominato minutante della Segnatura di Stato alle dipendenze di monsignor Della Chiesa.
Durante il pontificato di papa Pio X (1903 - 1914) Tedeschini fu nominato Cancelliere dei Brevi Apostolici, al quale egli dette un nuovo ordinamento che è quello attuale.
Nominato papa Della Chiesa e segretario di Stato il cardinal Domenico Ferrata, fu nominato Sostituto della Segreteria di Stato.
Fu collaboratore di papa Benedetto XV (1914 - 1922) nella preparazione remota della Conciliazione fra Stato e Chiesa.
Nel 1922 fu nominato Nunzio Apostolico a Madrid.
Quando ricevette la nomina a cardinale, nel 1933, il governo repubblicano spagnolo lo insignì della Gran Croce di Isabella la cattolica. Prese parte alla soluzione della questione riguardante la Terra Santa e per speciale mandato della Santa Sede, nel 1929, operò la visita apostolica nella Catalogna.
Fu il fondatore dell'Azione Cattolica spagnola.
Richiamò ad Antrodoco (paese di origine in provincia di Rieti) le Figlie di Sant'Anna, alle quali affidò oltre l'asilo anche l'assistenza ai poveri e ai malati.
Donò la villa settecentesca, detta "Mentuccia", alla Congregazione spagnola dei Figli del Cuore Immacolato di Maria di Antonio María Claret y Clará, per farvi svolgere dai padri un'azione religiosa verso gli abitanti di Antrodoco.
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