Salì al potere il 14 giugno 1478, tre giorni dopo la morte del padre. Dal punto di vista politico Federico continuava la linea filo-milanese del padre; ancor prima di succedere alla guida del marchesato, aveva militato come comandante delle truppe milanesi. Questo impegno lo aveva tenuto occupato anche dopo la sua nomina a marchese, tanto che passò frequenti periodi lontano da Mantova, periodi nei quali l'amministrazione del marchesato era affidata ad Eusebio Malatesta, mentre la guida delle truppe gonzaghesche al cognato Francesco Secco d'Aragona, marito della sorellastra Caterina. Federico rimase sempre fedele ai duchi di Milano e partecipò per loro a diverse azioni militari e più in generale contro Venezia, la cui politica in quegli anni era molto aggressiva. Durante una di questa operazioni militari il cognato Francesco Secco occupò Asola (che aveva seguito le parti di Venezia), favorito anche dall'interdetto che il Papa Sisto IV (alleato nella lega contro Venezia) aveva lanciato contro il paese. In seguito però venne stipulata una tregua tra i belligeranti, e Ludovico il Moro (duca reggente di Milano) chiese la consegna di Asola e degli altri territori occupati, causando molta amarezza in Federico. Il marchese era già ammalato, e pare che la sofferenza per la perdite delle terre appena conquistate abbia avuto la sua parte nella sua morte, avvenuta il 14 luglio 1484. Federico fu sepolto nella chiesa di San Francesco a Mantova[1][2].
Nel corso della sua esistenza Federico era già stato provato da diversi lutti e dolori. Nel 1481 morì infatti l'amata sorella Susanna, che dopo la rinuncia forzata alle nozze con Galeazzo Maria Sforza, si era ritirata in convento col nome di Suor Angelica. Nel 1483 spirò invece il fratello, Francesco, del cui decesso Federico ebbe notizia dall'ecclesiastico Luigi Capra, che era al servizio del cardinale.[3] Inoltre, dovette subire anche un tentativo di avvelenamento, peraltro sventato da suo fratello Ludovico, da parte degli altri fratelli Gianfrancesco e Rodolfo[4], che per brama di potere ambivano a sostituirlo.
Pare che queste nozze siano state avversate da Federico; questi era un uomo intelligente e di grande cultura, nonché amante delle arti, mentre la moglie, oltre ad essere poco avvenente, aveva fama di scarsa eleganza tanto nel vestire che nel modo di fare. Alcune fonti non confermate attribuiscono addirittura al futuro marchese una storia d'amore con una bella e giovane popolana[5], storia sulla cui esistenza gli storici sono scettici.
^ Rosanna Golinelli Berto (a cura di), Sepolcri gonzagheschi, collana Quaderni di San Lorenzo, Mantova, Associazione per i monumenti domenicani, 2013, p. 67.
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