Il successo arriva con Mai dire Grande Fratello 2 nel quale, accanto a Paola Cortellesi e al Mago Forest, anima il programma. I suoi personaggi più famosi sono il cantante sdolcinato Olmo, il modello Fabius dall'alito mefitico, il presentatore perfetto Cologno, il pagliaccio Baraldi, che tenta sempre di strappare una risata nonostante le sue condizioni di salute siano a dir poco precarie, Medioman, il supereroe della mediocrità ispirato al concorrente di Grande FratelloFrancesco Gaiardelli, l'Ingegner Cane, ipotetico ideatore del ponte sullo stretto di Messina, Bum Bum Picozza, finto inviato de Le Iene e Striscia la notizia, Petunio, ballerino musicista latinoamericano costretto a ballare e cantare sempre fino allo sfinimento quando c'è musica, e numerose imitazioni di personaggi televisivi e politici tra cui Patrick Ray Pugliese e Roberto Calderoli[4].
Nel 2013 interpreta Alberto Nardi, un imprenditore che cerca di sbarazzarsi della moglie, interpretata da Luciana Littizzetto, nel film Aspirante vedovo[6]. Nel febbraio 2014 è protagonista della pellicola Una donna per amica, accanto a Laetitia Casta,[7] dove recita nel ruolo di Francesco, un avvocato impacciato che si innamora della sua migliore amica proprio quando questa decide di sposarsi. Nel 2015 è stato impegnato nelle riprese di un film con Angelo Duro dal titolo Tiramisù, suo debutto come regista, uscito nelle sale il 25 febbraio 2016[3]. Tra settembre e ottobre 2016 è stato impegnato nelle riprese di un film con Elio Germano dal titolo Questione di karma. Appare nel videoclip di Fabio RovazziTutto molto interessante, uscito il 2 dicembre 2016, nelle vesti di produttore discografico.
Da settembre a novembre 2021 è stato impegnato nelle riprese del suo secondo film da regista intitolato Tre di troppo, uscito il 1º gennaio 2023. Da maggio 2023 a giugno 2023 è stato impegnato nelle riprese del suo terzo film da regista 50 km all'ora, con Stefano Accorsi, in cui è attore e regista. Dal 3 novembre 2023 è protagonista di un one man show su Prime Video, Amazing - Fabio De Luigi, uno show in cui deve ritirare un premio immaginario. Con lui sono presenti anche Diego Abatantuono, Elio, Virginia Raffaele e Marco Mengoni. Da ottobre 2024 è impegnato nelle riprese del film 10 giorni dai suoi di Alessandro Genovesi, in uscita nel 2025.
Vita privata
Pronipote di Tonino Guerra[8], dal 1998 è legato all'ex modella Jelena Ilic da cui ha avuto due figli: Dino (2007) e Lola (2011)[9][10].
Appassionato di calcio, è un grande tifoso dell'Inter.
De Luigi è stato anche un giocatore di baseball di alto livello e ha militato nella Serie A1. È cresciuto nella squadra della sua città natale, il Santarcangelo, poi è entrato a far parte del Rimini Baseball nel 1994, venendo impiegato prevalentemente come esterno sinistro. Al suo primo anno in neroarancio vinse la stagione regolare, ma i riminesi furono eliminati nelle semifinali scudetto contro il Nettuno. A Rimini ha disputato anche la stagione 1995 e parte di quella 1997, quando accettò di giocare alcune partite nonostante gli impegni radiofonici con Radio Rai.[11] In totale ha collezionato 87 presenze nella massima serie, 93 considerando anche i playoff scudetto.