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Errori congeniti del metabolismo
	Malattia rara
Specialità	genetica clinica
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM	270 e 279
ICD-10	E70 e E90
MeSH	D008661
MedlinePlus	002438
eMedicine	804757
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Gli errori congeniti del metabolismo (ECM) sono un'ampia classe di malattie genetiche che implicano difetti metabolici. Gran parte degli ECM sono dovuti a difetti genici che codificano gli enzimi atti alla conversione di alcune sostanze (substrati) in altre (prodotti). Nella maggior parte delle malattie metaboliche, le conseguenze di un difetto genetico a carico di un enzima, portano ad un accumulo di substrato dannoso per la cellula del tessuto in esame, o al contrario alla ridotta capacità di sintetizzare composti essenziali.

Quando si sospetta un ECM è molto importante eseguire un'anamnesi familiare ed accertarsi dell'eventuale presenza di consanguineità in famiglia (ad esempio genitori cugini di primo grado). Gli errori congeniti del metabolismo sono spesso chiamati malattie metaboliche congenite o malattie metaboliche ereditarie.

Il termine Inborn error of metabolism (il corrispettivo inglese di Errori congeniti del metabolismo) fu coniato dal medico inglese Archibald Garrod (1857-1936), all'inizio del ventesimo secolo (1908). Garrod è conosciuto per il suo lavoro nella prefigurazione dell'ipotesi un gene-un enzima, basata sui suoi studi sulla natura e sull'ereditarietà dell'alcaptonuria. Il suo testo determinante, Inborn error of metabolism], fu pubblicato nel 1923.

L'emergenza metabolica

Clinicamente gli ECM vengono indagati dopo un episodio acuto di emergenza metabolica, che compare dopo un periodo asintomatico. Nel neonato si manifesta generalmente in seconda giornata di vita in seguito a sintomi clinici simili a quelli provocati da una normale intossicazione. Tale situazione diventa ingestibile e peggiora in modo ingravescente nell'arco di poche ore dai primi prodromi clinici, sebbene gli esami di laboratorio e altre indagini di routine siano perfettamente nella norma.

L'insorgenza di un'emergenza metabolica nella fase non neonatale si manifesta con vomito ricorrente, letargia e segni neurologici focali che si aggravano quasi sempre fino al coma.^[1]

Principali categorie delle malattie metaboliche ereditarie

Di seguito vengono riportati le principali classi di malattie metaboliche congenite con un tipico esempio per ciascuna categoria:

Malattie legate al metabolismo dei carboidrati
- ad esempio glicogenosi
Malattie legate al metabolismo degli amminoacidi o aminoacidopatie
- ad esempio, fenilchetonuria, malattia delle urine a sciroppo d'acero (MSUD)
Malattie legate agli acidi organici, definite acidosi organiche
- ad esempio, aciduria combinata malonica e metilmalonica (CMAMMA), alcaptonuria, propionico aciduria
Malattie legate al Dna Mitocondriale:
- ad esempio la sindrome di Leigh
Malattie legate al metabolismo della beta ossidazione degli acidi grassi
- ad esempio, glutarico aciduria di tipo II o deficienza di deidrogenasi dell'acilcoenzima A a media catena
Malattie legate al metabolismo della porfirina
- ad esempio, porfiria acuta intermittente
Malattie legate al metabolismo delle purine o pirimidine
- ad esempio, sindrome di Lesch-Nyhan, xantinuria
Malattie legate al metabolismo degli steroidi
- ad esempio, iperplasia surrenale congenita
Malattie della funzione perossisomiale
- ad esempio, sindrome di Zellweger
Malattia da accumulo lisosomiale
- ad esempio, malattia di Gaucher, malattia di Fabry

Principali sintomi

L'ampio numero di difetti genici a carico dei cicli metabolici spesso coinvolge più di un sistema corporeo dando origine a vere e proprie sindromi. Di seguito un elenco di potenziali manifestazioni di malattie sui maggiori sistemi organici:

Scarso accrescimento e calo ponderale
Genitali ambigui, pubertà ritardata, pubertà precoce
Ritardo dello sviluppo, demenza, encefalopatia, convulsioni
Sordità, cecità
Rash cutanei, pigmentazione anomala oppure mancata, irsutismo
Anormalità dentali
Immunodeficienza, piastrinopenia, anemia, splenomegalia, linfoadenopatia
Molte forme di cancro
Vomito ciclico, diarrea cronica, dolore addominale
Pollachiuria, anuria, disuria, insufficienza renale, disidratazione, edema
Ipotensione, cardiomegalia, ipertensione, infarto miocardico
Epatomegalia, Ittero, insufficienza epatica
Dismorfismi, malformazioni congenite
Eccessiva respirazione (iperventilazione), insufficienza respiratoria
Comportamento anormale, depressione, psicosi
Crampi, debolezza muscolare
Ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, ipogonadismo, diabete mellito

Tecniche diagnostiche

Attualmente molte malattie metaboliche congenite sono trovabili tramite i test di screening neonatale, in special modo tramite lo screening allargato applicato alla spettrometria massa/massa. Quest'ultima è una metodologia in continua espansione e diffusione nel mondo, dal momento che permettendo un riconoscimento precoce delle malattie metaboliche può aiutare a garantire una migliore qualità di vita all'individuo che ne è affetto.

In routine vengono utilizzati diversi tipi di test per effettuare lo screening allargato, il quale comprende un "pannello" che varia da 10 a 30 malattie metaboliche differenti, variabile in base al paese di appartenenza. Ogni risultato anomalo che emerge allo screening viene poi validato da ulteriori test metabolici, che generalmente confermano il sospetto diagnostico posto dallo screening.

Tipici test di screening utilizzati negli ultimi sessant'anni sono:

Test del cloruro ferrico
Ninidrina cromatografia su carta (individua modelli anomali di amminoacidi)
Test di Guthrie (individua gli amminoacidi in eccesso nel sangue) I cartoncini di sangue asciutto possono essere utilizzati per molteplici test utilizzando la Spettrometria di massa (MS/MS).
Analisi quantitativa degli amminoacidi plasmatici e urinari
Acidi organici delle urine tramite spettrometria di massa

Test specifici (o destinati a analizzare solo una piccola parte di malattie):

biopsia o prelievo autoptico di fegato, muscolo, cervello, midollo osseo
Biopsia della pelle e coltivazione in vitro di fibroblasti per la ricerca di specifici enzimi
Test del DNA

Terapia

Se fino agli anni '70 le terapie di queste malattie si limitavano a ridurre l'assimilazione delle proteine e ne gestivano le complicazioni, negli ultimi vent'anni sostituzioni enzimatiche, trasferimenti genici, trapianti degli organi sono divenuti disponibili per la cura di tante malattie precedentemente senza possibilità di cura. Alcune delle più usate e promettenti terapie sono elencate di seguito:

Limitazioni alla dieta alimentare
- ad esempio, la riduzione della dieta proteinica rimane uno dei principali trattamenti per la fenilchetonuria ed altre malattie legate al metabolismo degli amminoacidi.
Supplementazione dietetica o dieta sostitutiva
- ad esempio, fecola di mais diverse volte al giorni aiuta a rallentare alle persone che soffrono di glicogenosi nel diventare ipoglicemici.
Vitamine
- ad esempio, somministrazione di tiamine danno benefici a diversi tipi di acidosi lattiche.
Metaboliti intermedi, medicine che facilitano o ritardano alcuni percorsi specifici metabolici
Emodialisi
Sostituzione enzimatica
Trasferimento genico
Trapianto di midollo osseo o di organo
Trattamento dei sintomi e delle complicazioni
Diagnosi prenatale e aborto terapeutico per i feti affetti