Nel 2015 DeFrancesco esordisce in monoposto nel campionato Ginetta Junior, l'anno seguente partecipa sia alla Formula 4 Britannica che alla Formula 4 italiana. Per il campionato Britannico corre con il team Carlin, vince tre gare e conquista dieci podi e chiude al quinto posto in classifica[1]. Invece nel campionato italiano non riesce ad arrivare al podio e chiude al diciannovesimo posto finale[2].
Nel 2019 viene ingaggiato dal team Trident per correre nel campionato di Formula 3[6]. Ma nell'intera stagione non riesce a conquistare nessun punto e chiude al venticinquesimo posto[7]. Nel dicembre nel 2019 partecipa anche al campionato di Formula 3 asiatica con il team Absolute Racing[8]. Conquista una pole position e tre podi. Finisce il campionato in settima posizione nella classifica finale[9].
Road to Indy
Nel 2020 DeFrancesco lascia le corse europee per correre negli Stati Uniti nella Indy Pro 2000, la seconda serie propedeutica della IndyCar con il team Andretti. Nella prima gara conquista subito un podio (2º posto) nel circuito di Road America, arriva la sua prima vittoria al circuito di Gateway Motorsports Park, si ripete vincendo anche la gara del New Jersey Motorsports Park. Conclude la stagione al secondo posto con due vittorie e sei podi[10].
Nel 2021 sale di categoria nella Indy Lights sempre con il team Andretti Autosport[11]. Nelle prime due gare sul circuito di Birmingham conquista due terzi posti[12]. Nel resto della stagione sfiora il podio in diverse occasioni e chiude sesto in classifica generale.
IMSA
Nel 2018 DeFrancesco partecipa con il team JDC-Miller MotorSports nella categoria Prototipi due gare del campionato IMSA, la 24 Ore di Daytona concludendo sesto in gara e alla Petit Le Mans concludendo nono[13]. L'anno seguente corre con lo stesso team nella nuova categoria Dpi corre la sua seconda 24 Ore di Daytona concludendo quinto in assoluto[14].
Nel 2021 con il team DragonSpeed USA partecipa alla sua terza 24 Ore di Daytona, questa volta nella categoria LMP2. Si qualificano sesti e finiscono terzi in gara.
Dopo aver concluse sesto nel campionato di Indy Lights, DeFrancesco partecipa con Kyle Kirkwood ai suoi primi test a guida di una vettura IndyCar con il team Andretti Autosport[19]. Il 4 novembre 2021 viene ufficializzato il passaggio di DeFrancesco in IndyCar con l'auto numero 29 del team Andretti Steinbrenner Autosport[20]. Il canadese rimane legato per due stagioni al team Andretti. Per la stagione 2024 non trova un sedile nella serie ma torna l'anno seguente guidando per il team Rahal Letterman Lanigan Racing[21].