Fondato il 14 novembre 1913 con il nome di Medellín Foot Ball Club dai fratelli Alberto, Luis e Rafael Uribe Piedrahíta, giocò la sua prima partita da squadra amatoriale contro lo Sporting di Medellin (11-0). Dopo alcuni anni il Medellín passò al calcio professionistico e fu tra i club che giocarono la prima edizione del campionato di calcio colombiano. Con sette vittorie, si classificò settimo su dieci squadre. Esordì in campionato con una sconfitta (4-0) contro l'América de Cali.
Il Medellín vinse il suo primo titolo nazionale aggiudicandosi nel 1955 il Campeonato Profesional, con 31 punti e una sola sconfitta. L'argentinoFelipe Marino fu capocannoniere del torneo con 22 reti.