Nacque a Firenze nel 1439 (ma secondo studi più recenti nel 1440) da Lorenzo di Filippo Rosselli e dalla sua seconda moglie, Tommasa di Giovanni da Monteficalle.
All'interno della chiesa di Santa Maria a Lungotuono a Castelfiorentino si conserva una tavola d'altare raffigurante la Madonna col Bambino in trono tra i santi Antonio abate, Francesco, Chiara e Verdiana (1471), riferibile con sicurezza al Rosselli, nonostante il cattivo stato di conservazione[1].
Nella primavera del 1481 Rosselli fu invitato da papa Sisto IV a Roma per la decorazione della Cappella Sistina accanto a Pietro Perugino, Domenico Ghirlandaio, Sandro Botticelli e ai loro collaboratori; per queste opere i pittori si attennero a comuni convenzioni rappresentative in modo da far risultare il lavoro omogeneo, quali: una comune scala dimensionale, una comune struttura ritmica e una comune rappresentazione paesaggistica, inoltre utilizzarono accanto ad un'unica gamma cromatica le rifiniture in oro in modo da far risplendere le pitture con i bagliori delle torce e delle candele.
Secondo il Vasari fu proprio il Rosselli, per ignoranza o pigrizia, ad utilizzare soprammissioni «di finissimi azzurri oltramarini e d'altri vivaci colori» e a lumeggiature d'oro:
«perciocché que’ colori, siccome si era Cosimo imaginato, a un tratto così abbagliarono gli occhi del papa, che non molto si intendeva di simili cose, ancoraché se ne dilettasse assai, che giudicò Cosimo avere molto meglio che tutti gli altri operato. E così fattogli dare il premio, comandò agli altri che tutti coprissero le loro pitture dei migliori azzurri che si trovassero e le toccassino d'oro, acciocché fussero simili a quelle di Cosimo nel colorito e nell'esser ricche. Laonde i poveri pittori, disperati d’avere a soddisfare alla poca intelligenza del Padre Santo, si diedero a guastare quanto avevano fatto di buono.»
Rosselli realizzò i tre riquadri della Discesa dal monte Sinai, con l'iscrizione PROMULGATIO LEGIS SCRIPTE PER MOISEM. In alto Mosè, inginocchiato, che riceve le tavole; in primo piano Mosè, adirato contro il suo popolo in adorazione del vitello d'oro, punisce gli idolatri e rompe le Tavole della Legge, ricevendone delle nuove; l'altro riquadro è il Discorso della montagna e guarigione del lebbroso, infine l'affresco con l'Ultima Cena, con al di là delle finestre tre episodi della Passione: Orazione nell'orto, Cattura e Crocifissione. Opera dall'attribuzione più incerta è poi il riquadro del Passaggio del Mar Rosso
Il ritorno a Firenze
Ritornato a Firenze nel 1482 realizzò la tavola destinata alla cappella Corbinelli, intitolata a san Tommaso, nella basilica di Santo Spirito. Di questo periodo sono anche una serie di tavole destinate a chiese fiorentine e l'affresco nella cappella del Miracolo del Sacramento in Sant'Ambrogio, raffigurante il Miracolo dell'Eucaristia (1485-1486) e ricordato da Vasari come la sua migliore opera a Firenze. Dipinto con vigore e tra le meno convenzionali dei suoi lavori, presenta tra i personaggi i ritratti di Marsilio Ficino, Pico della Mirandola e Poliziano, che figurano proprio in mezzo alla piazza. In quegli anni si recò anche a Pisa, dove affiancò Benozzo Gozzoli nel completamento degli affreschi nel Camposanto Monumentale.
Del 1490 circa è la Pala del Nocentino dipinta per l'altare della Compagnia degli Innocenti in Santa Maria Novella, oggi a Berlino.
Negli ultimi decenni della sua vita, in seguito alle nuove istanze portate da Girolamo Savonarola del quale fu seguace, il suo stile pittorico si fece più rigoroso, caricandosi di una devozionalità asciutta e patetica. Nel 1495 trasferì la sua casa nel popolo di Sant'Ambrogio e la bottega in un casamento di proprietà dei Chellini in via delle Fondamenta, ovvero in piazza Duomo.
Morì il 7 gennaio 1507 e fu sepolto nella Santissima Annunziata, a Firenze.(Ircani, Menichini Paola, Le sepolture di Cosimo e della famiglia Rosselli alla Santissima Annunziata di Firenze, in Cosimo Rosselli, tre restauri: nuova luce su un maestro del Rinascimento fiorentino, Firenze : Polistampa, 2018).
Giorgio Vasari, Le Vite de Più Eccellenti Pittori, Scultori e Architettori, 2ª ed., Giunti, Firenze 1568.
Filippo Baldinucci, Notizie de' professori del disegno da Cimabue in qua, 2ª ed., Stecchi e Pagani, Firenze 1768-1774.
A. Lorenzoni, Cosimo Rosselli, Libreria Internazionale Editrice, Firenze 1921.
Anna Padoa Rizzo, Arte e committenza in Valdelsa e in Valdera, Firenze, Octavo, 1997, pp. 27 – 28 ISBN 88-8030-104-7
Arthur R. Blumenthal + A.A.V.V., Cosimo Rosselli Painter of the Sistine Chapel, Cornell Fine Arts Museum, Winter Park FL 2001 ISBN 0-9615828-2-0
Edith Gabrielli, Cosimo Rosselli catalogo ragionato, Umberto Allemandi & C., Torino 2007 ISBN 88-422-1411-6
Benozzo Gozzoli e Cosimo Rosselli nelle terre di Castelfiorentino. Pittura devozionale in Valdelsa, catalogo della mostra a cura di Serena Nocentini e Anna Padoa Rizzo, Firenze, Maschietto Editore, 2011