Diventa giornalista professionista nel 1968, lavorando per l'ANSA. Nel 1971 si trasferisce al Corriere della Sera, di cui è redattore e responsabile della redazione romana. Nel 1977 scrive la sceneggiatura del film documentario Forza Italia!. Nel 1990 lascia il quotidiano sentendosi poco gradito all'allora dirigenza del partito socialista.[1] Nel frattempo consegue la laurea in giurisprudenza.
Nello stesso anno lo assume L'Espresso, dove ricopre il ruolo di vice-direttore. Durante questo periodo scrive diversi libri: Non aprite agli assassini (1995), Senza cuore (2000) e altri dedicati alle vicende politiche dei più importanti personaggi politici della prima Repubblica quali Bettino Craxi, Aldo Moro e Francesco Cossiga. Nel 2001 passa a l'Unità, che riprende le pubblicazioni sotto la direzione di Furio Colombo. Nel 2002, insieme a Colombo, dà alle stampe Il libro nero della democrazia, fortemente critico nei confronti di Silvio Berlusconi.
Nel marzo del 2005 viene nominato direttore de l'Unità, su indicazione di Furio Colombo stesso, succedendogli.
Il 20 maggio 2008 la società editrice de l'Unità viene acquistata da Renato Soru. Pochi giorni dopo, l'allora segretario del Partito DemocraticoWalter Veltroni, in un'intervista al Corriere della Sera, dichiara che gli farebbe piacere vedere il quotidiano diretto da una donna.[2] Il 22 agosto 2008 Antonio Padellaro è sostituito alla direzione de l'Unità da Concita De Gregorio.
Il 5 maggio 2010, assieme a Marco Travaglio, viene invitato a una riunione di studenti della London School of Economics and Political Science, per una conferenza dal titolo The Status of Freedom of Information in Italy ("Lo stato della libertà di informazione in Italia"), nella quale il tema centrale è stato, per l'appunto, la libertà di stampa in Italia.[3][4]
Il 4 febbraio 2015, a cinque anni dalla sua fondazione, lascia la direzione de il Fatto Quotidiano a Marco Travaglio, già condirettore; il CdA de il Fatto lo nomina presidente della Società Editoriale, e Padellaro rimane editorialista del quotidiano.[5][6] L'anno seguente ha pubblicato la sua biografia, intitolata Il Fatto personale. Nel maggio 2018 lascia la presidenza de il Fatto Quotidiano a favore di Cinzia Monteverdi.[7] Nel 2019 conduce assieme a Silvia Truzzi la trasmissione televisiva C'ero una volta... dove si indagano le ragioni di una sconfitta della sinistra in Italia, dando la parola a ex leader “rossi”. È ospite fisso dei programmi Otto e mezzo e Piazzapulita su LA7.
Giuseppe Padellaro-A. Padellaro, I non romani e Roma, Milano, Rizzoli, 1970.
A. Padellaro-Roberto Martinelli, Il delitto Moro. L'inchiesta-verità che il Parlamento non ha fatto, Collana Saggi, Milano, Rizzoli, 1979.
Chi minaccia il presidente. Il caso Cossiga, Collana Saggi, Milano, Sperling & Kupfer, 1991, ISBN978-88-200-1225-0.
A. Padellaro-Giuseppe Tamburrano, Processo a Craxi. Ascesa e declino di un leader, Collana Politica, Milano, Sperling & Kupfer, 1993.
Non aprite agli assassini. Il caso Fenaroli e i misteri italiani, Collana Storie della storia d'Italia, Milano, Baldini & Castoldi, 1997, ISBN978-88-859-8767-8.
Senza cuore. Diario cinico di una generazione al potere, Collana I Saggi n.178, Milano, Dalai Editore, 2000, ISBN978-88-808-9980-8.
Furio Colombo-A. Padellaro, Il libro nero della democrazia. Vivere sotto il governo Berlusconi, Milano, Dalai Editore, 2002, ISBN978-88-849-0263-4.
Io Gioco Pulito, Collana I Saggi n.384, Milano, Dalai Editore, 2009, ISBN978-88-607-3550-8.
Il Fatto personale. Giornali rimorsi vendette, Roma, PaperFirst, 2016, ISBN978-88-997-8401-0.
C'era una volta la sinistra. Errori, rimpianti e speranze nel racconto di Occhetto, Bertinotti, D'Alema e Bersani, a cura di A. Padellaro-Silvia Truzzi, Roma, PaperFirst, 2019, ISBN978-88-997-8473-7.