Orrustan við Issos í suðurhluta Anatólíu var háð 5. nóvember árið 333 f.o.t. milli makedónísks innrásarhers undir stjórn Alexanders mikla og hers Dareiosar III Persakonungs. Her Alexanders hafði sigur í orrustunni og var annar stórsigur hans í innrásinni en áður hafði hann sigrað í orrustunni við Granikos árið áður. Í kjölfarið á orrustunni við Issos var suðurhluti Litlu Asíu á valdi Alexanders.

Talið er að í her Alexanders hafi verið um 40 þúsund manns en um 85 til 100 þúsund manns í her Dareiosar. Alexander er talinn hafa misst um sjö þúsund sinna manna en Dareios um tuttugu þúsund.