Pantai selatan dari provinsi tersebut merupakan tanah datar, tetapi bagian barat dari provinsi Sancti Spíritus adalah pegunungan. Tenggaranya memiliki sejumlah mangrove dan rawa. Pantai utaranya terdiri dari tanah basah signifikan dan kawasan lindung seperti Teluk Buena Vista dan Taman Nasional Caguanes.
Waduk buatan manusia terbesar di Kuba, Embalse Zaza, berada di provinsi Sancti Spíritus.