Televisi Rusia menunjukkan Stark Industries CEO Tony Stark (Robert Downey, Jr) mengungkapkan identitasnya sebagai Iron Man kepada dunia. Ivan Vanko (Mickey Rourke), yang ayahnya, Anton Vanko (Yevgeni Lazarev), baru saja meninggal karena alkohol, melihat kejadian ini dan mulai membangun reaktor arc untuk balas dendam pada Stark.
Enam bulan kemudian, Stark telah menggunakan baju Iron Man (mark IV) untuk membantu menjaga perdamaian dunia. Walaupun terkadang untuk sekadar pamer saja. Dia kembali melanjutkan lembaga Stark expo di Flushing Meadows untuk melanjutkan warisan ayahnya Howard stark. Senator Stern (Garry Shandling) menjatuhkan tuntutan yang menuduh Stark atas teknologi Iron Man kepada pemerintah. Stark lalu menolak, dia mengklaim bahwa negara-negara asing dan pesaing bisnis adalah beberapa dekade jauh dari berhasil dalam membuat reaktor tersebut, dan bahwa Iron Man sebenarnya milik Stark sendiri. Dia memenangkan tuntutan tersebut. Namun Ivan berhasil menciptakan Whiplash dan siap untuk membunuh Stark.
Inti paladium dalam reaktor arc yang membuat Stark hidup dan kekuatan armor perlahan-lahan membuat-nya keracunan darah, namun dia belum sempat untuk menemukan pengganti jabatannya. Stark merasa bingung, dan memilih untuk tidak memberitahu siapa pun tentang kondisinya saat ini, Stark lalu menunjuk asisten pribadinya Pepper Potts (Gwyneth Paltrow) menjadi CEO Stark Industries, dan menggantikannya dengan anak buah Stark Natalie Rushman (Scarlett Johansson).
Vanko menyerang Stark ketika Stark sedang melakukan balapan di Sirkuit de Monaco, menggunakan reaktor arc dan armor whiplash. Stark berhasil mengalahkan Vanko dengan bantuan armor Iron Man (Mark V). Dia mengetahui bahwa Vanko adalah putra dari pasangan tua ayahnya, Anton Vanko. Anton berkolaborasi dengan Howard pada reaktor arc pertama, tetapi rancangan itu di ambil Howard,sehingga Anton meninggal dalam kemiskinan & kecanduan alkohol, lalu mengumumkan serangan balas dendam kedua kepada Stark. Kontraktor pertahanan negara & saingan Tony Stark, Justin Hammer (Sam Rockwell) membantu Vanko untuk kabur dan membicarakan tentang membuat armor whiplash yang baru. Walau terjadi debat singkat, akhirnya Vanko bekerja sama dengan Hammer.
Tingkat keracunan darah Stark sudah tinggi. Pada hari ulang tahunnya, Tony Stark mengenakan armor Iron Man dan mabuk berat, kemudian melakukan atraksi menembak botol dengan repulsor ray di ruangan pesta dengan banyak orang di dalamnya. James Rhodes (Don Cheadle), rekan Tony Stark yang merasa tindakan ini keterlaluan segera menuju ke ruangan bawah, masuk ruangan kerja Tony dan mengenakan armor Iron Man versi ke-2 (Mark II). Selanjutnya terjadi baku hantam antara Tony Stark dan James Rhodes. James Rhodes mengalahkan Stark & ke markas militer Amerika Serikat dengan mengenakan armor Iron Man yang tadi. Setelah sampai dia menyerahkan armor itu kepada pemerintah dan meng-upgrade armor tadi dengan hadiah persenjataan dari Justin & mengubahnya menjadi War Machine. Tony yang setengah sadar pergi ke toko donat untuk makan. Dia lalu bertemu lagi dengan Nick Fury (Samuel L. Jackson), direktur S.H.I.E.L.D. dan agen S.H.I.E.L.D., Natalie Rushman/Natasha Romanoff. Lalu Nick menyerahkan arsip-arsip Howard Stark, ayah Tony Stark, itu merupakan sebuah pesan tersembunyi dalam diorama dari Stark Expo 1974 yg bila dikonversikan dalam bentuk digital dapat menjadi struktur elemen pengganti palladium. Dengan bantuan komputer J.A.R.V.I.S. (Paul Bettany), dia membuat reaktor yg baru untuk menghilangkan tingkat keracunan darah & dia berhasil. lalu Vanko menelpon Stark untuk memulai balas dendamnya dalam waktu 40 menit.
Saat hammer ada di Expo, Hammer memperkenalkan robot militer buatan Vanko, dan juga rhodes dalam armor War Machine. Stark tiba dengan armor baru Iron Man (Mark VI) untuk memperingatkan Rhodes bahwa Vanko masih hidup, tetapi Vanko merebut kontrol dari semua robot dan armor Rhodes lalu menyerang Tony Stark. Hammer lalu ditangkap oleh kepolisian. Sopir pribadi stark Happy Hogan (Jon Favreau) dan agen Natasha ke Hammer Industries untuk menangkap Vanko. Hanya saja Vanko berhasil lolos, Natalie lalu mereebot War Machine dan berhasil.
Stark dan Rhodes lalu menghancurkan semua robot Vanko. Vanko muncul dengan armor Whiplash barunya, yang sekarang lebih kuat dari waktu lalu, mereka terdesak karena armor Vanko itu. untung akhirnya Vanko kalah setelah mereka menembakkan repulsor mereka. Ternyata saat kalah, armor tadi mengaktifkan sistem meledakkan diri sendiri. Iron Man & Rhodes kabur sebelum armornya meledak.
Dalam akhir cerita Nick Fury menyarankan Stark untuk bergabung dalam The Avenger yang beranggotakan Thor, Hulk, Hawkeye ,Black Widow & Captain America untuk menyelamatkan dunia dari alien. Stark mengatakan dia akan berpikir dahulu karena dia dengan Rhodes mendapatkan piagam penghargaan dari senator Stern.
Setelah credit title film ini berakhir, ada adegan agen S.H.I.E.L.D Phil Coulson (Clark Gregg) yang pergi ke New Mexico untuk memeriksa palu Mjolinir milik Thor yang jatuh ke bumi. Dia menemukan bahwa Mjolnir berada di kawah di padang pasir New Mexico.
