Zach Braff South Orange-ban született, szülei, Hal Braff ügyész és szociológiaprofesszor, és Anne Brodzinsky, klinikai pszichológus.[2][3] A színészetet a Stagedoor Manorban, egy előadóművészeti képzőközpontban kezdte el tanulni.[2][3] Braff a Northwestern University School of Communicationre járt, és 1997-ben diplomázott az intézményben.
1989-ben Braff megkapta egyik első szerepét a CBS tervezett tévésorozatában, a High-ban, amely a pilotnál tovább nem jutott. A szereplők között szerepelt Gwyneth Paltrow és Craig Ferguson is. 1990-ben szerepelt a The Baby-sitters Club című sorozat egy epizódjában. Három évvel később Nick Liptont alakította Woody AllenRejtélyes manhattani haláleset című filmjében, amely a debütáló filmje volt.
1998-ban a New York-i Public Theater George C. Wolfe által rendezett Macbeth című előadásában Alec Baldwin, Angela Bassett és Liev Schreiber mellett játszott.[2][3]
2001-ben megkapta John 'J.D.' Dorian szerepét a Dokik című orvosi vígjátéksorozatban, amely meghozta neki a hírnevet, és 2010-ig futott. Braffet három Golden Globe-díjra és egy Primetime Emmy-díjra jelölték.[1] Braff később több epizódot is rendezett a sorozatban.[2]
2002-ben visszatért a Public Theaterbe, ahol a Central Parkban rendezett Vízkereszt, vagy amit akartok című darabban játszott.[2] 2004-ben hat hónap alatt írta meg az A régi környék forgatókönyvét.[2] A film rendezője, producere és főszereplője is volt. Egy évvel később a film filmzenéjéhez készített válogatáslemeze elnyerte a Grammy-díjat a 'Legjobb filmzenei válogatásalbum mozgóképhez, televízióhoz vagy más vizuális médiához' kategóriában.[1][2][3]
2005-ben Braff kipróbálta magát szinkronszínészként a Disney Csodacsibe című animációs filmjének címszereplője révén. Ezt a szerepet a Kingdom Hearts II című videojátékban is eljátszotta.
2006-ban jelent meg Az utolsó csók című romantikus drámában.
2010-ben főszerepet játszott a The High Cost of Living című kanadai indie filmben Isabelle Blais québeci színésznő oldalán. 2013-ban hangját kölcsönözte Finley, a majom karakterének az Óz, a hatalmas című fantasyfilmben, amelynek főszereplője James Franco volt. Francóval többször is együtt dolgoztak, mint a Késik a szüret (2016) és A katasztrófaművész című produkciókban. 2018-ban főszerepet játszott a rövid életű Alex Inc. című sorozatban. 2020-ban Braff felbukkant Robert De Niro, Morgan Freeman és Tommy Lee Jones oldalán A nagy visszatérőkben.
Magánélete
Braffnél tízéves korában kényszerbetegséget diagnosztizáltak.[2] 2009-től 2014-ig Taylor Bagley modell volt a párja.[2] 2019-től 2022-ig Florence Pugh színésznővel volt egy kapcsolatban.[2]