A várost az ókorban a szamniszok alapították Aesernia néven, amelynek jelentése víz. Első említése i. e. 265-ből származik, amikor római csapatok elfoglalták. A szamnisz területek elfoglalása után jelentős stratégiai szerephez jutott, hiszen az Appennineken áthaladó, Rómát Dél-Itáliával összekötő kereskedelmi út mentén feküdt. I. e. 209-ben a második pun háború idején Róma szövetségese volt, akárcsak a római polgárháborúk során is. Rövid ideig az Itáliai Liga székhelye volt. I. e. 84-ben a szamniszok végleges legyőzése után elnéptelenedett. Julius Caesar és Augustus uralkodása idején ismét benépesült, de csak Nero uralkodása idején lett ismét római colonia. Traianus császár uralkodása idején épült fel a várost vízzel ellátó vízvezeték valamint a Volturno folyón átívelő híd.
A második világháborúban, 1943. szeptember 10-én amerikai bombatámadás érte, amely több ezer halálos áldozatot követelt. 1970-ben Isernia az azonos nevű megye székhelye lett.
Népessége
A népesség számának alakulása:
Főbb látnivalói
A középkori Isernia kevés épülete maradt fenn, mivel az évszázadok során több földrengés is pusztított a városban
A város fő látnivalója a Fontana Fraterna (Fraterna-kút), amely a 13. században épült római épületek maradványaiból. Ma Isernia jelképe.
További látnivalók:
San Pietro-katedrális
római vízvezeték romjai
San Francesco-templom
Santa Chiara-templom
nemesi paloták: Palazzo D’Avalos-Laurelli, Palazzo San Francesco, Palazzo De Lellis-Petrecca, Palazzo Jadopi, Palazzo Pecori Veneziale stb.