PROFILPELAJAR.COM

Nem tévesztendő össze a következővel: antagonista.

Az inverz agonista az agonistával azonos receptorhoz kötődő, de azzal ellentétes farmakológiai választ okozó szer.

A semleges antagonista nem aktív agonista vagy inverz agonista hiányában, de ezek bármelyikét blokkolhatja;^[1] ezért néha blokkolóknak is nevezik (például alfa-blokkolók, béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók). Az inverz agonisták az agonistákkal ellentétes hatásúak, de bármelyikük hatását blokkolhatják antagonisták.^[2]

Az inverzagonista-válasz feltétele, hogy a receptornak összetételi (belső, alap) aktivitással kell rendelkeznie ligandum hiányában.^[3] Az agonista a receptor aktivitását e fölé emeli, az inverz agonista ez alá csökkenti.

A teljes agonista hatékonysága definíció szerint 100%, a semleges antagonistáé 0%, az inverz agonistáé 0% alatti (negatív).

Példák

Azonosított inverz agonistákkal rendelkező receptorok például a GABA_A-, a melanokortin-, a μ-opioid-, a hisztamin- és a β-adrenerg-receptorok. Endogén és exogén inverz agonisták is ismertek, valamint ligandumkapus ioncsatornák és G-protein-kapcsolt receptorok inverz agonista gyógyszerei is.

Ligandumkötöttioncsatorna-inverzagonisták

Példák alap aktivitással rendelkező, azonosított inverz agonistákkal rendelkező receptorhelyre a GABA_A-receptor. A GABA_A-receptorok agonistái, például a muszcimol nyugtató, inverz agonistái serkentő (például a Ro15-4513) vagy akár konvulzív és anxiogén (egyes β-karbolinok) hatásúak lehetnek.^[4]^[5]

G-proteinhez kapcsolt receptorok inverz agonistái

Endogén példák

Két ismert endogén inverz agonista az aguti-kapcsolt peptid (AgRP) és jelzőfehérjéje, az aguti-jelzőpeptid (ASIP). Az AgRP és az ASIP emberben természetesen is előfordul, és a 4-es, illetve az 1-es melanokortin-receptorokat (Mc4R és Mc1R) kötik nanomoláros affinitással.^[6]

Exogén példák

Az opioid-antagonista naloxon és naltrexon az opioid nélküli μ-opioid-receptorok semleges antagonistái, de opioid, például morfin kötésekor inverz agonisták. A 6α-naltrexo, 6β-naltrexol, 6β-naloxol és 6β-naltrexamin opioidkötéstől függetlenül semleges antagonisták, és a naloxonnál és naltrexonnál kisebb visszaesést okoztak.^[7]

A H₁- és H₂-receptoron ható legtöbb antihisztamin inverz agonista.^[8]

A karvedilol és a bucindolol alacsony mértékben a béta-adrenoceptorok inverz agonistái.^[8]

Hatásmechanizmus

Az agonistákhoz hasonlóan az inverz agonisták is saját több tényezőtől, például az inverz agonista és a receptor típusától, a receptor mutációjától, a kötésaffinitástól és a hatás populáción alapuló lefolyásától függő módjukon indukálnak farmakológiai és fiziológiai választ.^[9] Így széles aktivitásspektrumot mutatnak a belső aktivitás alatt.^[9]^[10] A receptorok belső aktivitásának változása a ligandumok, például az inverz agoisták hatását is befolyásolja.^[11]

Mechanisztikus modelleket is létrehoztak arról, hogyan indukálják az inverz agonisták válaszukat G-proteinhez kapcsolt receptorokon (GPCR). Számos inverzagonista-típus az alábbi mechanizmust mutatja:

A kibővített hármaskomplex-modellen alapuló mechanizmus szemben áll azon elképzeléssel, miszerint az inverz agonisták a receptort aktív állapotból inaktívba váltják konformációs változtatással.^[12] E modell szerint a GPCR-ek aktív és inaktív állapotok kontinuumában létezhetnek ligandum hiányában.^[12] Az inverz agonisták stabilizálják az inaktív állapotokat, csökkentve az agonistafüggetlen aktivitást.^[12] Azonban az összetételileg aktív mutáns^[12] GPCR-ek létrehozása megváltoztatja belső aktivitásukat.^[9]^[10] Így az inverz agonista által okozott hatás függ a receptor alap aktivitásától, feltéve, hogy az inverz agonista affinitása azonos.

Jegyzetek

↑ Kenakin T (2004. április 1.). „Principles: receptor theory in pharmacology”. Trends in Pharmacological Sciences 25 (4), 186–192. o. DOI:10.1016/j.tips.2004.02.012. PMID 15063082.
↑ Nutt D, Stahl S, Blier P, Drago F, Zohar J, Wilson S (2017. január 1.). „Inverse agonists - What do they mean for psychiatry?”. European Neuropsychopharmacology 27 (1), 87–90. o. DOI:10.1016/j.euroneuro.2016.11.013. PMID 27955830.
↑ Berg, Kelly A (2018. augusztus 6.). „Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity”. International Journal of Neuropsychopharmacology 21 (10), 962–977. o. DOI:10.1093/ijnp/pyy071. ISSN 1461-1457. PMID 30085126. PMC 6165953.
↑ Mehta AK, Ticku MK (1988. augusztus 1.). „Ethanol potentiation of GABAergic transmission in cultured spinal cord neurons involves gamma-aminobutyric acid voltage-gated chloride channels”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 246 (2), 558–64. o. PMID 2457076. (Hozzáférés: 2008. április 21.)
↑ Sieghart W (1994. január 1.). „Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update”. Journal of Psychiatry & Neuroscience 19 (1), 24–9. o. PMID 8148363. PMC 1188559.
↑ Ollmann MM, Lamoreux ML, Wilson BD, Barsh GS (1998. február 1.). „Interaction of Agouti protein with the melanocortin 1 receptor in vitro and in vivo”. Genes & Development 12 (3), 316–30. o. DOI:10.1101/gad.12.3.316. PMID 9450927. PMC 316484.
↑ Wang OD, Raehal KM, Bilsky EJ, Sadée W (2001. június 1.). „Inverse agonists and neutral antagonists at mu opioid receptor (MOR): possible role of basal receptor signaling in narcotic dependence”. Journal of Neurochemistry 77 (3), 1590–1600. o. DOI:10.1046/j.1471-4159.2001.00362.x. PMID 11413242.
↑ ^a ^b Khilnani G, Khilnani AK (2011). „Inverse agonism and its therapeutic significance”. Indian J Pharmacol 43 (5), 492–501. o. DOI:10.4103/0253-7613.84947. PMID 22021988. PMC 3195115.
↑ ^a ^b ^c Prather, Paul L. (2004. január 5.). „Inverse agonists: tools to reveal ligand-specific conformations of G protein-coupled receptors”. Science's STKE: Signal Transduction Knowledge Environment 2004 (215), pe1. o. DOI:10.1126/stke.2152004pe1. ISSN 1525-8882. PMID 14722344.
↑ ^a ^b Hirayama, Shigeto (2020). „δ Opioid Receptor Inverse Agonists and their In Vivo Pharmacological Effects”. Current Topics in Medicinal Chemistry 20 (31), 2889–2902. o. DOI:10.2174/1568026620666200402115654. ISSN 1873-4294. PMID 32238139.
↑ Berg, Kelly A. (2018. október 1.). „Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity”. The International Journal of Neuropsychopharmacology 21 (10), 962–977. o. DOI:10.1093/ijnp/pyy071. ISSN 1469-5111. PMID 30085126. PMC 6165953.
↑ ^a ^b ^c ^d Strange, Philip G. (2002. február 1.). „Mechanisms of inverse agonism at G-protein-coupled receptors”. Trends in Pharmacological Sciences 23 (2), 89–95. o. DOI:10.1016/s0165-6147(02)01993-4. ISSN 0165-6147. PMID 11830266.

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben az Inverse agonist című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források

Jeffries WB: Inverse Agonists for Medical Students. Office of Medical Education - Courses - IDC 105 Principles of Pharmacology. Creighton University School of Medicine - Department of Pharmacology, 1999. február 17. (Hozzáférés: 2008. augusztus 12.)^{[halott link]}
Inverse Agonists: An Illustrated Tutorial Panesar K, Guzman F. Pharmacology Corner. 2012