Nagybátyja, Ahuízotl halála után került a fénykorát élő birodalom trónjára. Amikor 1502-ben megkezdte uralkodását, az aztékok már a mai guatemelai határtól egészan a Mexikói-völgy északi széléig, a Mexikói-öböltől a Csendes-óceánig uralmuk alatt tartották a területet, ahol mintegy 350, tartományokba tömörült városállam volt található. De ezt a hatalmas birodalmat gyengítették a földrengések, az éhínségek,[1] valamint az alávetett törzsek ellenállása, melyet az váltott ki, hogy egyre magasabb adókat követeltek tőlük (rendszeres időközönként és különleges alkalmakkor egyaránt[1]), mindemellett emberadót is kellett szolgáltatniuk vallási áldozásokra. Moctezuma költséges és gyakran erőszakos manőverekkel tudta csak megtartani hatalmát, miközben újabb nagy területeket foglalt el a hadsereg élén. Döntéseit viszont nagyban befolyásolták az asztrológusok jóslatai és Vitzilopocstli istenbe vetett hite.
Az aztékok rettegve várták a fehér bőrű, szakállas Quetzalcóatl isten visszatérését, aki majd átveszi a hatalmat a birodalom felett. Ekkor érkezett meg a fehér bőrű, szakállas Cortés, aki tudott a hiedelemről és ezt ki is használta hódításai során. Moctezuma megpróbálta lekenyerezni Cortést, de Cortés inkább szövetségre lépett az azték uralmat gyűlölő törzsekkel. Moctezuma meghívta a konkvisztádort a székvárosába, Tenochtitlánba, de Cortés megsejtette, hogy csapdába akarják csalni és foglyul ejtette Moctezumát, mert tudta, addig nem támadják meg az aztékok, amíg az uralkodójuk a kezében van. A meghódolás azonban kikezdte Moctezuma tekintélyét: mikor népéhez próbált szólni, azok kő- és nyílzáport zúdítottak rá és olyan súlyosan megsebesítették, hogy három nap múlva meghalt. Az aztékok azt gondolták, Cortésék ölték meg az uralkodót és a spanyol sereg kis híján odaveszett, mikor az éj leple alatt megpróbált titokban kiszökni Tenochtitlánból (La Noche triste- „szomorú éjszaka”).
Családja
II. Moctezuma unokáját, Ihuitemotzint (keresztény nevén Diego Luís de Moctezuma), II. Fülöp spanyol király hozatta Spanyolországba, ahol Francisca de la Cueva de Valenzuelát feleségül vette. 1627-ben, fiuk Pedro Tesifón de Moctezuma Moctezuma de Tultengo első grófja lett. A család egyik leszármazottja Jerónimo Girón y Moctezuma volt, aki a spanyol csapatokat vezette a mobile-i csatában (1781).
Moctezuma lánya, Xipaguacin Moctezuma hercegnő, Juan de Grauhoz, Toleriu bárójához ment feleségül, Juan de Grauone Cortés embere volt, aki magával vitte a lányt Spanyolországba, Toleriuba, közel Andorrához, ahol 1537-ben halt meg.
