DNS-polimeráz α

Közös primázkötő peptid az archeák PolD-jében és az eukarióta Polα-ban[1]

A DNS-polimeráz α, más néven Pol α az eukariótákban lévő enzim, mely a DNS-replikáció iniciációjában fontos. 4 alegységből áll, ezek a POLA1, a POLA2, a PRIM1 és a PRIM2.[2] A kromoszomális DNS replikációjához fontos.[2]

A Pol α processzivitása korlátozott, és nincs hibaellenőrző 3′-exonukleáz-aktivitása. Így nem megfelelő a hatékony és pontos hosszútemplát-másoláshoz, szemben a Pol δ-val és ε-nal. Ehelyett korlátozottabb szerepe van a replikációban. A Pol α a replikáció iniciációjában fontos a replikációs origókon a vezető és követő szálakon is, továbbá Okazaki-töredékeket hoz létre utóbbiakon. A Pol α-komplex (pol α-DNS-primáz-komplex) 4 alegységből áll: a katalitikus POLA1-ből, a szabályzó POLA2-ből és a kis és nagy primázalegységekből, a PRIM1-ből és a PRIM2-ből. Miután a primáz létrehozta az RNS-primert, a Pol α elkezdi a replikációt a primer mintegy 20 nukleotidos elongációjával.[2]

Történet

Először 1957-ben fedezték fel borjú-csecsemőmirigyben.[3]

Szerkezet

A DNS-polimeráz α POLA1 alegységének szerkezete

A DNS-polimeráz α a DNS-primázhoz hasonlóan vas-kén csoportokkal rendelkezik, melyek a DNS-t használó elektrontranszportban fontosak az elektronok gyors transzferéhez, ez észleli a DNS-károsodást, és fontos lehet a primázkomplex és a DNS-polimeráz α közti visszacsatolásban.[4]

A DNS-polimeráz α 76 és egy 66 kDa-os alegységből álló heterodimer, izoelektromos pontja 5,0–5,2.[3]

Működés

A dezoxinukleozid-trifoszfátok kötése a megfelelő nukleotidot mintegy 100–1000-szeresen előnyben részesíti a nem megfelelőkhöz képest. Az ezt követő sebességmeghatározó lépést – az ujjak összezáródását – a nem megfelelő nukleotidok gátolják, közel 105-re növelve a polimerizációs lépések hűségét.[5]

A komplementer C-szál szintézise alapján feltehetően összefügg a telomerfenntartással, de a CTC1–STN1–TEN1 fehérjék (összefoglaló nevükön CST ssDNS-kötő komplex) nélkül nem tud hozzá kötni. A CST alegységei irányítják a telomeráz elérését, megakadályozzák a G-többlet-bővülést, a TEN1 a Pol α-mediált C-szál-szintézishez szükséges. A telomer-ssDNS-sel és anélkül jelenlévő krioelektron-mikroszkópiai szerkezetben (PDB: 8SOK) a CST a POT1/TPP1-gyel kölcsönhat, ami összefügg, hogy szabályozzák ezek a CST jelenlétét a telomernél.[6]

Klinikai jelentőség

A parvovírus H-1 DNS-replikációja DNS-polimeráz α-t igényel in vitro.[7]

A fludarabin és az 1β-d-arabinofuranozilcitozin a leukémiakezelésben hatékony antimetabolit nukleozidanalógok önmagukban és kombinálva is. Aktivitásuk a megfelelő trifoszfáttá (F-ara-ATP és ara-CTP) alakulásukon alapul, melyek a DNS-be kerülve a további DNS-szintézist inhibeálva gátolják. E nukleozidanalógokat a Pol α a dezoxicitidin-trifoszfáthoz és a dezoxiadenozin-trifoszfáthoz hasonló mértékben illeszti be a DNS-be.[8] A két analóg együttes bekerülése a DNS-be 99,3%-kal csökkentette a Pol α-aktivitást.[8] A bázismentes helyekhez hasonlóan információt nem hordozó, így mutagén N-(2-dezoxi-d-eritro-pentofuranozil)karbamid-DNS-léziókkal szemben általában dezoxiadenozin-monofoszfátot (dAMP) helyez el, ezután a lézió blokkolja.[9]

Kölcsönhatások

A DNS-polimeráz α kölcsönhat az MCM2-vel és a CTF4-gyel, velük együtt hisztonchaperonként működve a régi H3–H4-tetramerek követő szálba helyezi.[10] Ezenkívül CMG-kötő repliszómafaktor.[11]

Jegyzetek

  1. ↑ Madru, Clément (2020. december 1.). „Structural basis for the increased processivity of D-family DNA polymerases in complex with PCNA”. Nature Communications 11 (1), 1591. o. DOI:10.1038/s41467-020-15392-9. PMC 7101311. 
  2. ↑ a b c Lehman IR, Kaguni LS (1989. március 15.). „DNA polymerase alpha”. J. Biol. Chem. 264 (8), 4265–8. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)83733-4. PMID 2647732. 
  3. ↑ a b Fisher PA, Korn D (1977. szeptember 25.). „DNA polymerase-α”. J. Biol. Chem. 264 (8), 4265–8. o. DOI:10.1016/S0021-9258(17)39990-8. PMID 893425. 
  4. ↑ Electrons use DNA like a wire for signaling DNA replication
  5. ↑ Franklin MC, Wang J, Steitz TA (2001. június 1.). „Structure of the Replicating Complex of a Pol α Family DNA Polymerase”. Cell 105 (5), 657–667. o. DOI:10.1016/S0092-8674(01)00367-1. 
  6. ↑ Alanazi AFR, Parkinson GN, Haider S (2024. április 2.). „Structural Motifs at the Telomeres and Their Role in Regulatory Pathways”. Biochemistry 63 (7), 827–842. o. DOI:10.1021/acs.biochem.4c00023. PMID 38481135. PMC 10993422.  „open access” publikáció – ingyenesen elolvasható
  7. ↑ Kollek R, Tseng BY, Goulian M (1982. március). „DNA Polymerase Requirements for Parvovirus H-1 DNAReplication In Vitro”. J. Virol. 264 (8), 4265–8. o. DOI:10.1128/jvi.41.3.982-989.1982. PMID 6808155. PMC 256835. 
  8. ↑ a b Gandhi V, Huang P, Chapman AJ, Chen F, Plunkett W (1997. augusztus). „Incorporation of fludarabine and 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine 5'-triphosphates by DNA polymerase alpha: affinity, interaction, and consequences”. Clin Cancer Res 3 (8), 1347–1355. o. PMID 9815818. 
  9. ↑ Tomar R, Li S, Egli M, Stone MP. Replication Bypass of the N-(2-Deoxy-d-erythro-pentofuranosyl)-urea DNA Lesion by Human DNA Polymerase η (2024. március 19.). „{{{title}}}”. Biochemistry 63 (6), 754–766. o. DOI:10.1021/acs.biochem.3c00569. PMID 38413007. PMC 10956437. 
  10. ↑ Espinosa-Martínez M, Alcázar-Fabra M, Landeira D (2024. február 28.). „The molecular basis of cell memory in mammals: The epigenetic cycle”. Sci Adv 10 (9), eadl3188. o. DOI:10.1126/sciadv.adl3188. PMID 38416817. PMC 10901381. (Hozzáférés: 2024. április 19.)  „open access” publikáció – ingyenesen elolvasható
  11. ↑ Day M, Tetik B, Parlak M, Almeida-Hernández Y, Räschle M, Kaschani F, Siegert H, Marko A, Sanchez-Garcia E, Kaiser M, Barker IA, Pearl LH, Oliver AW, Boos D (2024. február 27.). „TopBP1 utilises a bipartite GINS binding mode to support genome replication”. Nat Commun 15 (1), 1797. o. DOI:10.1038/s41467-024-45946-0. PMID 38413589. PMC 10899662. 

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a DNA polymerase alpha című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.