1983 áprilisában hajtotta végre az első repülését. A Challenger hamar igáslovává vált a NASA űrrepülőgép-flottájának: 1983 és 1985 között több küldetést hajtott végre, mint a Columbia. A Challenger 85%-át repülte a Space Shuttle küldetéseknek. Eközben csatlakozott az űrrepülőgép-flottához a Discovery és az Atlantis. A Challenger maradt a túlzott használatra, amellyel három küldetést repültek évenként 1983 és 1985 között.
A Challenger űrrepülése alatt repült az első amerikai nő, az első afro-amerikai nő és az első kanadai űrhajós. Három Spacelab-küldetést végzett el, az első éjszakai indítást valamint az első éjszakai landolást. A Challenger volt az első űrsikló, amely küldetés közben egy baleset során megsemmisült. Az összegyűjtött roncsokat a Cape Canaveral-i légierő-állomáson tárolják, később további törmelékdarabokat a floridai tengerparton is találtak.