PROFILPELAJAR.COM

	6-foszfoglükonolaktonáz
	A Trypanosoma brucei 6-foszfoglükonsavval komplexált 6-foszfoglükonolaktonáza
	Azonosítók
Jel	PGLS
HGNC	8903
Entrez	25796
OMIM	604951
RefSeq	NM_012088
UniProt	O95336
	Egyéb adatok
EC-szám	3.1.1.31
Lokusz	19. krom. p13.2

A 6-foszfoglükonolaktonáz (EC 3.1.1.31, röviden 6PGL, PGLS, szabályos név: 6-foszfo-d-glükono-1,5-lakton-laktonohidroláz) minden élőlényben megtalálható, a 6-foszfoglükonsav hidrolízisét a pentóz-foszfát út oxidatív részében katalizáló citoszolikus enzim:^[2]

6-foszfo-d-glükono-1,5-lakton + H₂O → 6-foszfo-d-glükonát

A 6PGL tercier szerkezete α/β-hidroláz-szerkezettel rendelkezik, ahol az aktív hely aminosavjai az α-hélixek gyűrűin találhatók. Az enzim szerkezete alapján e mechanizmus feltehetően az aktív helyen lévő hisztidin protontranszferjén alapul.^[1] A 6PGL szelektíven katalizálja a δ-6-foszfoglükonolakton hidrolízisét, és nem hat a γ-izomerre.^[3]

Hatásmechanizmus

A 6-foszfoglükonolakton hidrolízise 6-foszfoglükonsavvá feltehetően a xilóz-izomerázhoz^[4] és a ribóz-5-foszfát-izomerázhoz.^[5]^[6] hasonlóan protontranszferrel kezdődik a gyűrű O5 atomjára A reakció a C5 észter hidroxilcsoportján kezdődik. Tetraéderes köztitermék keletkezése után az észterkötés eliminációja történik, ezt az aktív helyen lévő hisztidinről való protondonáció segíti. 2009-ig nem volt ismert, mely aminosav vesz részt a protontranszferben, mivel korábbi tanulmányok két lehetséges szubsztrátkonformációt is mutattak az aktív helyen, ahol az 5. oxigén az argininhez vagy a hisztidinhez proximális.^[1] Molekuladinamikai szimulációkkal fedezték fel, hogy a protondonor a hisztidin, az arginin csak a foszfátcsoportot stabilizálja.^[5] Az enzim-szubsztrát komplexet a karboxilát és a glicin aminjai is stabilizálják.^[5]

Szerkezete

A humán 6PGL 258 aminosavból áll, tömege 30 kDa. A citoszolban fiziológiás körülmények közt monomer.^[7] Harmadlagos szerkezetében α/β-hidrolázszerkezet található, ahol a párhuzamos és antipárhuzamos β-redőket 8 α-hélix és 5 3₁₀-hélix veszi körül.^[1] A harmadlagos szerkezetet az aszparaginsav és arginin közti sóhidak és az aromás oldalláncok kölcsönhatásai stabilizálják.^[1] A Trypanosoma brucei 6PGL-a nem katalitikusan Zn²⁺-et köt, de ezt nem találták más fajok, például Thermotoga maritima and Vibrio cholerae esetén.^[1]

Az emlősök és a Trypanosoma brucei 6-foszfoglükonolaktonáza 31,2%-ban hasonló, utóbbi tömege 31,1 kDa.^[8] E szerkezeti különbségek felhasználhatók az emlős-6PGL-t nem, de a T. bruceiét célzó inhibitorok fejlesztésére.^[8]

Biológiai funkció

A 6-foszfoglükonolaktonáz a 6-foszfoglükonolakton 6-foszfoglükonsavvá alakítását katalizálja, a pentóz-foszfát út újabb köztitermékévé, melyben a glükóz ribulóz-5-foszfáttá alakul. A pentóz-foszfát-út oxidatív fázisa CO₂-ot és két NADPH-t termel NADP⁺-ból. A végtermék, a ribulóz-5-foszfát a nem oxidatív pentóz-foszfát út során különböző molekulák, például nukleotidok, adenozin-trifoszfát és koenzim A termelésében hasznosul.^[2]

A 6PGL-t a pentóz-foszfát útban megelőző enzim, a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz kizárólag 6-foszfoglükono-δ-laktont termel. Azonban ez megnövekedett mennyisége esetén a stabilabb γ-formává izomerizálódik, melyet a 6PGL nem tud hidrolizálni, így a pentóz-foszfát út nem oxidatív fázisába nem tud továbbhaladni. A 6-foszfoglükono-δ-lakton hidrolízisével a 6PGL megakadályozza annak felgyülemlését és a γ-lakton keletkezését, mely a hozzáférhető glükóz szempontjából veszteség lenne.^[3] A 6-foszfoglükonolaktont megtámadhatják sejtbeli nukleofilok, ezt az E. coliban expresszált fehérjék His-jelölt fehérjék α-N-6-foszfoglükonoilációja is jelzi,^[9]^[10] és a 6-foszfoglükonolakton 6PGL általi hidrolízise megakadályozza a lakton felgyülemlését és a lakton és a sejt közti káros kölcsönhatásokat.^[3]

Szerepe betegségekben

A maláriaokozó Plasmodium berghei és Plasmodium falciparum kettős funkciójú enzimet kódolnak, melyek glükóz-6-foszfát-dehidrogenázként és 6-foszfoglükonolaktonázként is működnek, lehetővé téve a pentóz-foszfát út első 2 lépésének katalízisét.^[11] E kétfunkciós enzimet gyógyszerrel kezelhető célként azonosították malária ellen,^[12] és kis inhibitorainak nagy átvitelű vizsgálata olyan új vegyületek felfedezését okozta, melyek a malária ellen hatásos szerré alakíthatók.^[13]^[14]

A 6-foszfoglükonolaktonáz részleges elégtelensége többek közt hemolitikus anémiát okozó autoszomális domináns betegség.^[15]

Jegyzetek

↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Delarue M, Duclert-Savatier N, Miclet E, Haouz A, Giganti D, Ouazzani J, Lopez P, Nilges M, Stoven V (2007. február 1.). „Three dimensional structure and implications for the catalytic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from Trypanosoma brucei”. Journal of Molecular Biology 366 (3), 868–81. o. DOI:10.1016/j.jmb.2006.11.063. PMID 17196981.
↑ ^a ^b Berg, Jeremy. Biochemistry, Seventh, New York, NY: W. H. Freeman and Company, 600–601. o. (2012). ISBN 9781429229364
↑ ^a ^b ^c Miclet E, Stoven V, Michels PA, Opperdoes FR, Lallemand JY, Duffieux F (2001. szeptember 1.). „NMR spectroscopic analysis of the first two steps of the pentose-phosphate pathway elucidates the role of 6-phosphogluconolactonase”. The Journal of Biological Chemistry 276 (37), 34840–6. o. DOI:10.1074/jbc.M105174200. PMID 11457850.
↑ Whitlow M, Howard AJ, Finzel BC, Poulos TL, Winborne E, Gilliland GL (1991. március 1.). „A metal-mediated hydride shift mechanism for xylose isomerase based on the 1.6 A Streptomyces rubiginosus structures with xylitol and d-xylose”. Proteins 9 (3), 153–73. o. DOI:10.1002/prot.340090302. PMID 2006134.
↑ ^a ^b ^c Duclert-Savatier N, Poggi L, Miclet E, Lopes P, Ouazzani J, Chevalier N, Nilges M, Delarue M, Stoven V (2009. május 1.). „Insights into the enzymatic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from Trypanosoma brucei using structural data and molecular dynamics simulation”. Journal of Molecular Biology 388 (5), 1009–21. o. DOI:10.1016/j.jmb.2009.03.063. PMID 19345229.
↑ Zhang RG, Andersson CE, Savchenko A, Skarina T, Evdokimova E, Beasley S, Arrowsmith CH, Edwards AM, Joachimiak A, Mowbray SL (2003. január 1.). „Structure of Escherichia coli ribose-5-phosphate isomerase: a ubiquitous enzyme of the pentose phosphate pathway and the Calvin cycle”. Structure 11 (1), 31–42. o. DOI:10.1016/S0969-2126(02)00933-4. PMID 12517338. PMC 2792023.
↑ Collard F, Collet JF, Gerin I, Veiga-da-Cunha M, Van Schaftingen E (1999. október 1.). „Identification of the cDNA encoding human 6-phosphogluconolactonase, the enzyme catalyzing the second step of the pentose phosphate pathway(1)”. FEBS Letters 459 (2), 223–6. o. DOI:10.1016/S0014-5793(99)01247-8. PMID 10518023.
↑ ^a ^b Tran AT, Sadet A, Calligari P, Lopes P, Ouazzani J, Sollogoub M, Miclet E, Abergel D (2018. december 4.). „Targeting the Pentose Phosphate Pathway: Characterization of a New 6PGL Inhibitor”. Biophys J 115 (11), 2114–2126. o. DOI:10.1016/j.bpj.2018.10.027. PMID 30467026. PMC 6289167. (Hozzáférés: 2023. december 17.)
↑ Geoghegan KF, Dixon HB, Rosner PJ, Hoth LR, Lanzetti AJ, Borzilleri KA, Marr ES, Pezzullo LH, Martin LB, LeMotte PK, McColl AS, Kamath AV, Stroh JG (1999. február 1.). „Spontaneous α-N-6-phosphogluconoylation of a "His tag" in Escherichia coli: the cause of extra mass of 258 or 178 Da in fusion proteins”. Analytical Biochemistry 267 (1), 169–84. o. DOI:10.1006/abio.1998.2990. PMID 9918669.
↑ Kim KM, Yi EC, Baker D, Zhang KY (2001. május 1.). „Post-translational modification of the N-terminal His tag interferes with the crystallization of the wild-type and mutant SH3 domains from chicken src tyrosine kinase”. Acta Crystallographica Section D 57 (Pt 5), 759–62. o. DOI:10.1107/s0907444901002918. PMID 11320329.
↑ Clarke JL, Scopes DA, Sodeinde O, Mason PJ (2001. április 1.). „Glucose-6-phosphate dehydrogenase-6-phosphogluconolactonase. A novel bifunctional enzyme in malaria parasites”. European Journal of Biochemistry 268 (7), 2013–9. o. DOI:10.1046/j.1432-1327.2001.02078.x. PMID 11277923.
↑ Allen SM, Lim EE, Jortzik E, Preuss J, Chua HH, MacRae JI, Rahlfs S, Haeussler K, Downton MT, McConville MJ, Becker K, Ralph SA (2015. október 1.). „Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase is a potential drug target”. The FEBS Journal 282 (19), 3808–23. o. DOI:10.1111/febs.13380. PMID 26198663.
↑ Preuss J, Hedrick M, Sergienko E, Pinkerton A, Mangravita-Novo A, Smith L, Marx C, Fischer E, Jortzik E, Rahlfs S, Becker K, Bode L (2012. július 1.). „High-throughput screening for small-molecule inhibitors of Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase”. Journal of Biomolecular Screening 17 (6), 738–51. o. DOI:10.1177/1087057112442382. PMID 22496096. PMC 8765527.
↑ Preuss J, Maloney P, Peddibhotla S, Hedrick MP, Hershberger P, Gosalia P, Milewski M, Li YL, Sugarman E, Hood B, Suyama E, Nguyen K, Vasile S, Sergienko E, Mangravita-Novo A, Vicchiarelli M, McAnally D, Smith LH, Roth GP, Diwan J, Chung TD, Jortzik E, Rahlfs S, Becker K, Pinkerton AB, Bode L (2012. augusztus 1.). „Discovery of a Plasmodium falciparum' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase inhibitor (R,Z)-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-2-(2-fluorobenzylidene)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazine-6-carboxamide (ML276) that reduces parasite growth in vitro” (angol nyelven). Journal of Medicinal Chemistry 55 (16), 7262–72. o. DOI:10.1021/jm300833h. PMID 22813531. PMC 3530835.
↑ Beutler E, Kuhl W, Gelbart T (1985. június). „6-Phosphogluconolactonase deficiency, a hereditary erythrocyte enzyme deficiency: Possible interaction with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency”. Proc Natl Acad Sci U.S.A 82 (11), 3876–3878. o. DOI:10.1073/pnas.82.11.3876. PMID 3858849. PMC 397891. (Hozzáférés: 2023. december 17.)

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben a(z) 6-phosphogluconolactonase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

6-phosphogluconolactonase a U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) honlapján
Collard F, Collet JF, Gerin I, Veiga-da-Cunha M, Van Schaftingen E (1999. október 1.). „Identification of the cDNA encoding human 6-phosphogluconolactonase, the enzyme catalyzing the second step of the pentose phosphate pathway(1)”. FEBS Letters 459 (2), 223–6. o. DOI:10.1016/S0014-5793(99)01247-8. PMID 10518023.

[DelarueDuclert-Savatier2007-1] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f Delarue M, Duclert-Savatier N, Miclet E, Haouz A, Giganti D, Ouazzani J, Lopez P, Nilges M, Stoven V (2007. február 1.). „Three dimensional structure and implications for the catalytic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from Trypanosoma brucei”. Journal of Molecular Biology 366 (3), 868–81. o. DOI:10.1016/j.jmb.2006.11.063. PMID 17196981.

[:2-2] Berg, Jeremy. Biochemistry, Seventh, New York, NY: W. H. Freeman and Company, 600–601. o. (2012). ISBN 9781429229364

[:3-3] Miclet E, Stoven V, Michels PA, Opperdoes FR, Lallemand JY, Duffieux F (2001. szeptember 1.). „NMR spectroscopic analysis of the first two steps of the pentose-phosphate pathway elucidates the role of 6-phosphogluconolactonase”. The Journal of Biological Chemistry 276 (37), 34840–6. o. DOI:10.1074/jbc.M105174200. PMID 11457850.

[4] Whitlow M, Howard AJ, Finzel BC, Poulos TL, Winborne E, Gilliland GL (1991. március 1.). „A metal-mediated hydride shift mechanism for xylose isomerase based on the 1.6 A Streptomyces rubiginosus structures with xylitol and d-xylose”. Proteins 9 (3), 153–73. o. DOI:10.1002/prot.340090302. PMID 2006134.

[:0-5] Duclert-Savatier N, Poggi L, Miclet E, Lopes P, Ouazzani J, Chevalier N, Nilges M, Delarue M, Stoven V (2009. május 1.). „Insights into the enzymatic mechanism of 6-phosphogluconolactonase from Trypanosoma brucei using structural data and molecular dynamics simulation”. Journal of Molecular Biology 388 (5), 1009–21. o. DOI:10.1016/j.jmb.2009.03.063. PMID 19345229.

[6] Zhang RG, Andersson CE, Savchenko A, Skarina T, Evdokimova E, Beasley S, Arrowsmith CH, Edwards AM, Joachimiak A, Mowbray SL (2003. január 1.). „Structure of Escherichia coli ribose-5-phosphate isomerase: a ubiquitous enzyme of the pentose phosphate pathway and the Calvin cycle”. Structure 11 (1), 31–42. o. DOI:10.1016/S0969-2126(02)00933-4. PMID 12517338. PMC 2792023.

[7] Collard F, Collet JF, Gerin I, Veiga-da-Cunha M, Van Schaftingen E (1999. október 1.). „Identification of the cDNA encoding human 6-phosphogluconolactonase, the enzyme catalyzing the second step of the pentose phosphate pathway(1)”. FEBS Letters 459 (2), 223–6. o. DOI:10.1016/S0014-5793(99)01247-8. PMID 10518023.

[Tran_2018-8] Tran AT, Sadet A, Calligari P, Lopes P, Ouazzani J, Sollogoub M, Miclet E, Abergel D (2018. december 4.). „Targeting the Pentose Phosphate Pathway: Characterization of a New 6PGL Inhibitor”. Biophys J 115 (11), 2114–2126. o. DOI:10.1016/j.bpj.2018.10.027. PMID 30467026. PMC 6289167. (Hozzáférés: 2023. december 17.)

[9] Geoghegan KF, Dixon HB, Rosner PJ, Hoth LR, Lanzetti AJ, Borzilleri KA, Marr ES, Pezzullo LH, Martin LB, LeMotte PK, McColl AS, Kamath AV, Stroh JG (1999. február 1.). „Spontaneous α-N-6-phosphogluconoylation of a "His tag" in Escherichia coli: the cause of extra mass of 258 or 178 Da in fusion proteins”. Analytical Biochemistry 267 (1), 169–84. o. DOI:10.1006/abio.1998.2990. PMID 9918669.

[10] Kim KM, Yi EC, Baker D, Zhang KY (2001. május 1.). „Post-translational modification of the N-terminal His tag interferes with the crystallization of the wild-type and mutant SH3 domains from chicken src tyrosine kinase”. Acta Crystallographica Section D 57 (Pt 5), 759–62. o. DOI:10.1107/s0907444901002918. PMID 11320329.

[11] Clarke JL, Scopes DA, Sodeinde O, Mason PJ (2001. április 1.). „Glucose-6-phosphate dehydrogenase-6-phosphogluconolactonase. A novel bifunctional enzyme in malaria parasites”. European Journal of Biochemistry 268 (7), 2013–9. o. DOI:10.1046/j.1432-1327.2001.02078.x. PMID 11277923.

[12] Allen SM, Lim EE, Jortzik E, Preuss J, Chua HH, MacRae JI, Rahlfs S, Haeussler K, Downton MT, McConville MJ, Becker K, Ralph SA (2015. október 1.). „Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase is a potential drug target”. The FEBS Journal 282 (19), 3808–23. o. DOI:10.1111/febs.13380. PMID 26198663.

[13] Preuss J, Hedrick M, Sergienko E, Pinkerton A, Mangravita-Novo A, Smith L, Marx C, Fischer E, Jortzik E, Rahlfs S, Becker K, Bode L (2012. július 1.). „High-throughput screening for small-molecule inhibitors of Plasmodium falciparum glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase”. Journal of Biomolecular Screening 17 (6), 738–51. o. DOI:10.1177/1087057112442382. PMID 22496096. PMC 8765527.

[14] Preuss J, Maloney P, Peddibhotla S, Hedrick MP, Hershberger P, Gosalia P, Milewski M, Li YL, Sugarman E, Hood B, Suyama E, Nguyen K, Vasile S, Sergienko E, Mangravita-Novo A, Vicchiarelli M, McAnally D, Smith LH, Roth GP, Diwan J, Chung TD, Jortzik E, Rahlfs S, Becker K, Pinkerton AB, Bode L (2012. augusztus 1.). „Discovery of a Plasmodium falciparum' glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconolactonase inhibitor (R,Z)-N-((1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl)-2-(2-fluorobenzylidene)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazine-6-carboxamide (ML276) that reduces parasite growth in vitro” (angol nyelven). Journal of Medicinal Chemistry 55 (16), 7262–72. o. DOI:10.1021/jm300833h. PMID 22813531. PMC 3530835.

[Beutler_1985-15] Beutler E, Kuhl W, Gelbart T (1985. június). „6-Phosphogluconolactonase deficiency, a hereditary erythrocyte enzyme deficiency: Possible interaction with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency”. Proc Natl Acad Sci U.S.A 82 (11), 3876–3878. o. DOI:10.1073/pnas.82.11.3876. PMID 3858849. PMC 397891. (Hozzáférés: 2023. december 17.)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

PROFILPELAJAR.COM

6-foszfoglükonolaktonáz

Hatásmechanizmus

Szerkezete

Biológiai funkció

Szerepe betegségekben

Jegyzetek

Fordítás

További információk

Read other articles:

Daihatsu Ayla

Senapan Tipe 4

Eduardo Bustos Montoya

غثيان وقيء بعد العملية الجراحية

Stonefields

Синелобый амазон

Djefatnebti

History of seafood

Ward No. 122, Kolkata Municipal Corporation

Taonan

Thanos (Marvel Comics)

List of butterfly houses

Squaliolus

大字 (数字)

Diyego Malaniya

Osaka City Council

Book of Jonah

Reseptor serotonin

2008 United States Senate election in South Dakota

Ulmus alata