PROFILPELAJAR.COM

PDE4D

cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D (PDE4D) je član porodice enzima fosfodiesteraze 4 i igra ključnu ulogu u regulaciji unutarstaničnih signalnih putova. Njegova primarna funkcija je hidroliza cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), ključnog sekundarnog glasnika, u neaktivni oblik 5'-AMP.[1] Kontroliranjem razine cAMP-a, PDE4D regulira brojne signalne putove u središnjem živčanom sustavu i imunološkom sustavu. PDE4D utječe na širok raspon fizioloških procesa, uključujući učenje, pamćenje, sinaptičku plastičnost, kogniciju i upalne odgovore, što ga čini važnom terapijskom metom za neurodegenerativne i upalne bolesti.[2] Uz PDE4D u porodicu PDE4 ubrajaju se i PDE4A, PDE4B i PDE4C.[3]

Otkriće strukture

Struktura PDE4D detaljno je proučavana korištenjem rendgenske kristalografije[3] s drugim eksperimentalnim i računalnim tehnikama. Proces započinje prekomjernom ekspresijom ostataka PDE4D2 u Escherichia coli, nakon čega slijedi rigorozno pročišćavanje proteina. Ti pročišćeni proteini su zatim kristalizirani metodom difuzije pare. Dobiveni podaci rendgenske difrakcije visoke rezolucije (HRXRD) zatim su analizirani korištenjem molekularne zamjene (engl. molecular replacement) na temelju prethodno riješenih PDE struktura, što je znanstvenicima omogućilo identificiranje ključnih strukturnih značajki i potvrdu položaja esencijalnih metalnih iona poput cinka i magnezija unutar aktivnog mjesta. Računalno usavršavanje (engl. computational refinement) dodatno je poboljšalo atomske modele, pružajući strukturni okvir koji se široko koristi u otkrivanju lijekova i dizajnu inhibitora. Novija istraživanja pokazala su da PDE4D nije „krut“ protein, već je vrlo dinamičan i fleksibilan. Tehnike poput krioelektronske mikroskopije, SAXS-a, NMR spektroskopije i HDX-MS-a otkrile su kako PDE4D mijenja oblik i stupa u interakciju s inhibitorima u otopini.

Struktura PDE4D

Struktura proteina PDE4D na temelju PyMOL renderiranja PDB 1mkd

Strukturno, PDE4D sadrži varijabilnu N-terminalnu regiju, regulatorne UCR1 i UCR2 domene te visoko konzerviranu C-terminalnu katalitičku domenu.[4] UCR2 regija može djelomično blokirati aktivno mjesto, dok konformacijske promjene, poput PKA fosforilacije UCR1, mogu ublažiti ovu inhibiciju i omogućiti PDE4D da postane potpuno aktivan. Ova strukturna fleksibilnost i postojanje više izoformi ključni su za funkciju PDE4D i za razvoj selektivnih terapijskih inhibitora.

Distribucija

U tkivima

PDE4D je široko izražen u ljudskim tkivima, ali je posebno prisutan u:

Njegova široka distribucija odražava njegovu ključnu ulogu u neuronskoj signalizaciji, upali i regulaciji kardiovaskularnog sustava.[5]

U stanici

Unutar stanice, PDE4D je raspoređen u više odjeljaka,[6] uključujući:

Na centrosomu PDE4D često surađuje s protein kinazom A (PKA), stvarajući lokalizirana signalna središta. Lokalizacija u Golgijevom aparatu posredovana je interakcijom sa nosačem proteina (engl. scaffold  protein) miomegalinom.

Ova kompartmentalizacija omogućuje PDE4D stvaranje strogo reguliranih cAMP mikrodomena, gdje se unutarstanične koncentracije cAMP-a mogu kontrolirati s velikom prostornom preciznošću.

Interakcije Proteina i Sidrenje

AKAP Proteini

PDE4D se usmjerava na specifične stanične lokacije putem interakcija sa scaffold proteinima, osobito A-kinase anchoring proteinima (AKAPs).[7]

AKAP proteini organiziraju signalne komplekse koji sadrže:

  • PKA,
  • PDE4D,
  • dodatne signalne molekule.

Jedan važan primjer je mAKAP, koji lokalizira PDE4D na centrosomu i omogućuje brzu lokalnu povratnu regulaciju cAMP signalizacije.

β-arrestini

β-arrestini regrutiraju PDE4D na aktivirane receptore spregnute s G-proteinom (GPCR), poput β2-adrenergičkog receptora.[6]

Ova regrutacija omogućuje PDE4D da razgrađuje cAMP izravno na mjestu receptora, čime brzo prekida signalni odgovor.

RACK1

Scaffold protein RACK1 specifično interagira s izoformom PDE4D5.[8]

Ta interakcija usmjerava PDE4D5 prema citoskeletu i povezana je s:

  • migracijom stanica,
  • remodeliranjem citoskeleta,
  • invazijom tumorskih stanica.

Miomegalin

Miomegalin veže PDE4D na Golgi-centrosomski kompleks. Ova interakcija doprinosi prostornoj organizaciji cAMP signalnih puteva oko centrosoma.[9]

Regulacija PDE4D

Regulacija putem PKA

Aktivnost PDE4D regulirana je negativnom povratnom spregom koja uključuje cAMP i PKA.[10]

Kada se razina unutarstaničnog cAMP-a poveća:

  1. cAMP aktivira PKA;
  2. PKA fosforilira PDE4D na UCR1 domeni;
  3. aktivnost PDE4D se povećava;
  4. razgradnja cAMP-a se ubrzava.

Ovaj mehanizam sprječava prekomjerno nakupljanje cAMP-a i održava signalnu homeostazu.

Regulacija putem ERK

PDE4D je također reguliran putem ERK kinaznog puta. Fosforilacija putem ERK inhibira duge izoforme PDE4D, čime produljuje unutarstaničnu cAMP signalizaciju kada je potrebno dugotrajnije signaliziranje.[11]

Povezanost enzima PDE4D s bolestima

Enzim PDE4D može pridonijeti razvoju bolesti narušavanjem unutarstanične cAMP signalizacije čime utječe na ključne stanične procese poput proliferacije, diferencijacije i apoptoze.[5]

Postoji više bolesti u čiju je patologiju uključen ovaj enzim, a neki od najvažnijih primjera su:

Akrodiozostoza tipa II

Akrodiozostoza je vrlo rijedak genetički poremećaj karakteriziran brahidaktilijom, nazalnom hipoplazijom, zastojem u razvoju i potencijalnom mentalnom retardacijom.[12] Molekularni uzrok akrodiozostoze tipa II su mutacije gubitka funkcije PDE4D gena (najčešće Gly673Asp i Ile678Thr) koje dovode do smanjene aktivnosti enzima PDE4D. Kao kompenzacija, u stanicama dolazi do pojačane aktivacije drugih izoformi PDE4 enzima koje onda pojačano degradiraju cAMP i posljedično dovode do disregulacije cAMP signalnih puteva. Disregulacija staničnih puteva uzrokuje smanjeni stanični odgovor na hormone važne za razvoj kostiju i hrskavica, što uzrokuje navedene razvojne abnormalnosti.[12]

Ishemijski moždani udar

Ishemijski moždani udar je hitno stanje organizma karakterizirano začepljenjem krvne žile u mozgu ugruškom, zbog čega dolazi do prekida cirkulacije u pogođenim dijelovima mozga i odumiranja neurona. Polimorfizmi jednog nukleotida (eng. single-nucleotide polymorphism – SNP) PDE4D gena povezani su s povećanim rizikom od pojave ishemijskog moždanog udara. Naime, zbog poremećaja u aktivnosti enzima PDE4D dolazi do smanjenja koncentracije cAMP-a u stanici, zbog čega dolazi do pojačane aktivacije imunoloških stanica, posebice monocita i makrofaga. Produljena pojačana aktivnost imunoloških stanica dovodi do kroničnih upala stijenke arterija i posljedičnog razvoja ateroskleroze. Ateroskleroza je karakterizirana razvojem ateroskleroznih plakova koji mogu progredirati u ugruške i začepiti krvne žile u mozgu.[13]

Izvori

  1. ↑ Matteo, Lusardi,; Federica, Rapetti,; Andrea, Spallarossa,; Chiara, Brullo,. Siječanj 2024. PDE4D: A Multipurpose Pharmacological Target. International Journal of Molecular Sciences (engleski). 25 (15). doi:10.3390/ijm. ISSN 1422-0067CS1 održavanje: dodatna interpunkcija (link)
  2. ↑ Peter, Daniel; Jin, S L Catherine; Conti, Marco; Hatzelmann, Armin; Zitt, Christof. 15. travnja 2007. Differential Expression and Function of Phosphodiesterase 4 (PDE4) Subtypes in Human Primary CD4+ T Cells: Predominant Role of PDE4D. The Journal of Immunology (engleski). 178 (8): 4820–4831. doi:10.4049/jimmunol.178.8.4820. ISSN 0022-1767
  3. ↑ a b Wang, Huanchen; Peng, Ming-Sheng; Chen, Yi; Geng, Jie; Robinson, Howard; Houslay, Miles D.; Cai, Jiwen; Ke, Hengming. 1. prosinca 2007. Structures of the four subfamilies of phosphodiesterase-4 provide insight into the selectivity of their inhibitors. Biochemical Journal (engleski). 408 (2): 193–201. doi:10.1042/BJ20070970. ISSN 0264-6021 no-break space character u |first6= na mjestu 6 (pomoć)
  4. ↑ Baillie, George S.; Tejeda, Gonzalo S.; Kelly, Michy P. Listopad 2019. Therapeutic targeting of 3′,5′-cyclic nucleotide phosphodiesterases: inhibition and beyond. Nature Reviews Drug Discovery (engleski). 18 (10): 770–796. doi:10.1038/s41573-019-0033-4. ISSN 1474-1776. PMC 6773486. PMID 31388135
  5. ↑ a b Lusardi, Matteo; Rapetti, Federica; Spallarossa, Andrea; Brullo, Chiara. 24. srpnja 2024. PDE4D: A Multipurpose Pharmacological Target. International Journal of Molecular Sciences (engleski). 25 (15): 8052. doi:10.3390/ijms25158052. ISSN 1422-0067. PMC 11311937 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 39125619
  6. ↑ a b Paes, Dean; Schepers, Melissa; Willems, Emily; Rombaut, Ben; Tiane, Assia; Solomina, Yevgeniya; Tibbo, Amy; Blair, Connor; Kyurkchieva, Elka; Baillie, George S.; Ricciarelli, Roberta. 1. srpnja 2023. Ablation of specific long PDE4D isoforms increases neurite elongation and conveys protection against amyloid-β pathology. Cellular and Molecular Life Sciences (engleski)
  7. ↑ A. Deák, Veronika; Klussmann, Enno. 24. lipnja 2016. Pharmacological Interference With Protein-protein Interactions of Akinase Anchoring Proteins as a Strategy for the Treatment of Disease. Current Drug Targets (engleski). 17 (10): 1147–1171. doi:10.2174/1389450116666150416114247
  8. ↑ Bird, Rebecca J.; Baillie, George S.; Yarwood, Stephen J. 15. studenoga 2010. Interaction with receptor for activated C-kinase 1 (RACK1) sensitizes the phosphodiesterase PDE4D5 towards hydrolysis of cAMP and activation by protein kinase C. Biochemical Journal (engleski). 432 (1): 207–219. doi:10.1042/BJ20101010. ISSN 0264-6021. PMC 2973232. PMID 20819076 no-break space character u |first= na mjestu 8 (pomoć); no-break space character u |first2= na mjestu 7 (pomoć); no-break space character u |first3= na mjestu 8 (pomoć)
  9. ↑ Verde, Ignacio; Pahlke, Gudrun; Salanova, Michele; Zhang, Gu; Wang, Sonya; Coletti, Dario; Onuffer, James; Jin, S.-L. Catherine; Conti, Marco. Travanj 2001. Myomegalin Is a Novel Protein of the Golgi/Centrosome That Interacts with a Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase. Journal of Biological Chemistry (engleski). 276 (14): 11189–11198. doi:10.1074/jbc.M006546200
  10. ↑ MacKenzie, Simon J; Baillie, George S; McPhee, Ian; MacKenzie, Carolynn; Seamons, Rachael; McSorley, Theresa; Millen, Jenni; Beard, Matthew B; van Heeke, Gino; Houslay, Miles D. Lipanj 2002. Long PDE4 cAMP specific phosphodiesterases are activated by protein kinase A‐mediated phosphorylation of a single serine residue in Upstream Conserved Region 1 (UCR1). British Journal of Pharmacology (engleski). 136 (3): 421–433. doi:10.1038/sj.bjp.0704743. ISSN 0007-1188. PMC 1573369. PMID 12023945
  11. ↑ Houslay, M. D.; Baillie, G. S. Prosinac 2003. The role of ERK2 docking and phosphorylation of PDE4 cAMP phosphodiesterase isoforms in mediating cross-talk between the cAMP and ERK signalling pathways. Biochemical Society Transactions. 31 (Pt 6): 1186–1190. doi:10.1042/bst0311186. ISSN 0300-5127. PMID 14641023
  12. ↑ a b Kaname, Tadashi; Ki, Chang-Seok; Niikawa, Norio; Baillie, George S.; Day, Jonathan P.; Yamamura, Ken-Ichi; Ohta, Tohru; Nishimura, Gen; Mastuura, Nobuo; Kim, Ok-Hwa; Sohn, Young Bae. Studeni 2014. Heterozygous mutations in cyclic AMP phosphodiesterase-4D (PDE4D) and protein kinase A (PKA) provide new insights into the molecular pathology of acrodysostosis. Cellular Signalling. 26 (11): 2446–2459. doi:10.1016/j.cellsig.2014.07.025. ISSN 1873-3913. PMID 25064455
  13. ↑ Das, Satrupa; Roy, Sitara; Munshi, Anjana. 2016. Association between PDE4D gene and ischemic stroke: recent advancements. The International Journal of Neuroscience. 126 (7): 577–583. doi:10.3109/00207454.2015.1051621. ISSN 1563-5279. PMID 26004910

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.