PROFILPELAJAR.COM

Histon H2A

Histon H2A jedan je od četiri histona koji čine nukleosome koji su gradivne jedinice kromatina.[1]

Nukleosomska jezgrena čestica

U jezgrama eukariotskih stanica, DNA se povezuje s histonima kako bi formirala nukleosomske jezgrene čestice: strukture u obliku diska s unutarnjom jezgrom sastavljenom od oktamera histonskih proteina, koji sadrži dvije kopije svakog od histona H2A, H2B, H3 i H4. Otprilike 145 do 147 bp nukleosomske DNA mota se s vanjske strane ove proteinske jezgre, tvoreći superhelične lijeve zavoje, dok N-terminalni repovi histona strše iz proteinske jezgre i okolne DNA.[2]

Vezanje DNA na histone regulirano je posttranslacijskim modifikacijama N-terminalnih repova, a ove modifikacije igraju važnu ulogu u epigenetičkoj kontroli strukture kromatina.[2]

Struktura histona H2A

Struktura histona H2A

Središnja jedinica

Središnja struktura sačinjena je od središnje globularne domene poznate kao histonski nabor – strukturalno konzerviranog motiva, koji se sastoji od tri α-heliksa povezana s dvije petlje, tvoreći karakterističan motiv "heliks-okret-heliks-okret-heliks". Ova struktura pojavljuje se u sva četiri središnja histona te olakšava stvaranje H2A-H2B heterodimera putem inteakcije "rukovanja", koji se potom povezuju s H3-H4 tetramerima kako bi se sastavili u nukleosomsku jezgrenu česticu.[2]

N-terminalna i C-terminalna domena

Središnja domena okružena je fleksibilnim N-terminalnim i C-terminalnim domenama. N-terminalna domena zbog svog nestrukturiranog, fleksibilnog dijela koji strši iz nukleosomske jezgre ima važnu ulogu vezanja DNA, uz to sadrži višestruke lizinske i argininske ostatke koji su meta postranslacijskim modifikacijama poput acetilacije, metilacije i fosforilacije.[3]

Acetilacijom lizina može se neutralizirati pozitivne naboje koji drže vezanu DNA time oslabljujući histon-DNA interakcije i promičući transkripciju. Uz to ova domena služi kao regulatorno sučelje za enzime koji modificiraju kromatin.[3]

C-terminalna regija također je intrinzično neuređena što znači da lako mijenja oblik, a nalazi se na vanjskoj površini nukleosoma te je kraća od N regije. Služi kao mjesto ubikvitinacije, pogotovo na lizinu 119 što je povezano sa utišavanjem gena, popravkom DNA i represijom transkirpcije.[3]

Kiseli dijelovi

Takozvani kiseli dio negativno je nabijena pvršinska regija H2A-H2B dimera gdje najvažniju ulogu u sastavu igraju ostaci glutamisnke i asparaginske kiseline. Privlači i interagira s pozitivno nabijenim regijama drugih proteina ili čak obližnjih histona. Služi kao mjesto spajanja za regulatorne proteine ​​kromatina poput linkera histona H1, HP1 i remodelera kromatina. Potiče internukleosomske interakcije, pomažući u zbijanju vlakana kromatina i stvaranju strukture kromatina višeg reda (kondenzaciji). Ima ulogu i u  utišavanju kromatina. Poremećaj interakcija kiselih dijelova može dovesti do dekondenziranog kromatina i povećane ekspresije gena.[2]

Određivanje strukture

Struktura histona H2A određena je putem x-ray kristalogtafije kao primarne metode detekcije. Ovim putem određena je struktura cijele nukleosomske jezgrene čestice kosristeći rekombinantno izražene ljudske histone. Tadašnja dobivena rezolucija iznosila je 2,8A.[4]

Kasnije su provedene i metode NMR-a i krio elektromagnetske mikorskopije.

Funkcija

Funkcija histona H2A nadilazi isključivo strukturnu ulogu. Postoje različite varijante histona H2A, poput H2A.Z, H2A.X, macroH2A i H2A.B, koji imaju specifične i važne funkcije u stanici.[5]

H2A.Z

Varijanta H2A.Z ima dvostruku ulogu u transkripciji gena, djelujući i kao aktivator i kao represor. Također je važna za dinamiku nukleosoma, popravak DNA i formiranje heterokromatina. Zamjena kanonskih H2A-H2B dimera s H2A.Z-H2B dimerima u nukleosomima može smanjiti stabilnost nukleosoma i povećati učinkovitost transkripcije, čime se potiče ekspresija gena. Nakupljanje više H2A.Z nukleosoma u heterokromatinu može dovesti do zbijanja kromatina i represije gena.[5]

H2A.X

Varijanta H2A.X ključna je u odgovoru na oštećenje DNA.[5] Fosforilacijom H2A.X, ova varijanta regrutira čimbenike potrebne za popravak DNA na mjesto oštećenja. Mutacije u H2A.X smanjuju učinkovitost popravka DNA i povećavaju osjetljivost na genotoksične tvari. Ova varijanta integrirana je kroz cijeli genom, a njena primarna lokacija su mjesta početka transkripcije.[5][6]

Proteinske interakcije

H2A u jezgru ulazi u obliku dimera H2A-H2B, a sam unos posredovan je proteinima karioferinima (Kap). Karioferini prepoznaju signal za lokalizaciju jezgre (NLS) na N-terminalnom dijelu H2A te na taj način sudjeluju u unosu H2A u staničnu jezgru.[7] Proteinski šaperoni poput nucleosome assembly proteina (NAP-1) mogu vezati H2A-H2B dimere i sudjelovati u njihovoj dinamici unutar jezgre, djelujući na zamjenu histona u nukleosomu.[8]

H2A dolazi u interakciju s proteinom 2A-HUB, koji je E3 ubikvitin-ligaza. Ovaj enzim katalizira monoubikvitinaciju H2A te na taj način djeluje kao represor transkripcije. Regrutacijom 2A-HUB-a na promotore ciljanih gena te monoubikvitinacijom H2A dolazi do smanjene ekspresije tih gena.[9]

H2A također dolazi u interakciju i s FACT kompleksom koji omogućava elongaciju transkripcije. FACT kompleks veže se samo na nemodificirani H2A, stoga smanjena ekspresija 2A-HUB-a dovodi do smanjene razine ubikvitiniranog H2A, te posljedično do regrutacije FACT kompleksa i RNA polimeraze II na promotorske regije, što olakšava elongaciju transkripcije.[9]

Interakcije H2A ispitivane su pomoću „bait Protein-Protein Interaction-sequencing“ (bPPI-seq), a dokazane su pomoću koimunoprecipitacije protočne citometrije.[1]

Uloga varijanti histona H2A u razvoju bolesti

Varijante histona H2A uključene u razvoj brojnih patoloških stanja kao što su rak, bolesti povezane s embrionalnim razvojem, poremećaje regeneracije mišića, metaboličke poremećaje te kardiovaskularne bolesti.[6] Ipak, njihov utjecaj najviše je istraživan u razvoju raka i abnormalnim embrionalnom razvoju.

Povezanost varijanti histona H2A s rakom dojke

Na primjeru raka dojke, jednom od najčešćih oblika raka na svijetu, vidljivo je kako su varijante H2A.Z.1, H2A.X i macroH2A1 kroz različite mehanizme uključene u njegovu patologiju.[6]

H2A.Z.1 se metilira djelovanjem enzima SMYD3, što stabilizira njegovo vezanje na promotor gena za ciklin A1 čime  pojačava njegovu ekspresiju i u konačnici potiče proliferaciju stanica raka dojke.[10]

Gubitak varijante H2A.X u ne-malignim stanicama dojke olakšava transkripcijskim faktorima Twist1 i Slug da se vežu na DNA i potaknu ekspresiju gena ključnih za epitelno-mezenhimalnu tranziciju (EMT) ne-maligne stanice poprimaju svojstva malignih stanica kao što su migracija i invazivnost što sugerira tumor-supresorsku ulogu H2A.X.[11]

MacroH2A1.1, vežući poly(ADP-ribozu), inhibira PARP-1 i time smanjuje ekspresiju faktora transkripcijskog faktora Snail i u konačnici sprječava EMT.[12]

Povezanost varijanti histona H2A s abnormalnim embrionalnim razvojem

Održavanjem ravnoteže između pluripotentnosti i diferencijacije varijante histona H2A ostvaruju bitnu ulogu u embrionalnom razvoju. Deregulacija njihove ekspresije može dovesti do nepravilne diferencijacije i razvoja kongenitalnih defekata.[6]

Izvori

  1. ↑ a b Zhang, Yi; Ku, Wai Lim; Liu, Shuai; Cui, Kairong; Jin, Wenfei; Tang, Qingsong; Lu, William; Ni, Bing; Zhao, Keji. 1. rujna 2017. Genome-wide identification of histone H2A and histone variant H2A.Z-interacting proteins by bPPI-seq. Cell Research. 27 (10): 1258–1274. doi:10.1038/cr.2017.112. ISSN 1001-0602
  2. ↑ a b c d Wyrick, John J.; Kyriss, McKenna N.M.; Davis, William B. Kolovoz 2012. Ascending the nucleosome face: Recognition and function of structured domains in the histone H2A–H2B dimer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. 1819 (8): 892–901. doi:10.1016/j.bbagrm.2012.04.001. ISSN 1874-9399
  3. ↑ a b c Chew, Yap Ching; Camporeale, Gabriela; Kothapalli, Nagarama; Sarath, Gautam; Zempleni, Janos. Travanj 2006. Lysine residues in N-terminal and C-terminal regions of human histone H2A are targets for biotinylation by biotinidase. The Journal of Nutritional Biochemistry. 17 (4): 225–233. doi:10.1016/j.jnutbio.2005.05.003. ISSN 0955-2863
  4. ↑ Luger, Karolin; Mäder, Armin W.; Richmond, Robin K.; Sargent, David F.; Richmond, Timothy J. Rujan 1997. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 Å resolution. Nature. 389 (6648): 251–260. doi:10.1038/38444. ISSN 0028-0836
  5. ↑ a b c Oberdoerffer, Philipp; Miller, Kyle M. Veljača 2023. Histone H2A variants: Diversifying chromatin to ensure genome integrity. Seminars in Cell & Developmental Biology. 135: 59–72. doi:10.1016/j.semcdb.2022.03.011. ISSN 1084-9521
  6. ↑ a b c d Yin, Xuemin; Zeng, Dong; Liao, Yingjun; Tang, Chengyuan; Li, Ying. 12. kolovoza 2024. The Function of H2A Histone Variants and Their Roles in Diseases. Biomolecules. 14 (8): 993. doi:10.3390/biom14080993. ISSN 2218-273X
  7. ↑ Mosammaparast, Nima; Jackson, Kelley R.; Guo, Yurong; Brame, Cynthia J.; Shabanowitz, Jeffrey; Hunt, Donald F.; Pemberton, Lucy F. 9. travnja 2001. Nuclear Import of Histone H2a and H2b Is Mediated by a Network of Karyopherins. The Journal of Cell Biology. 153 (2): 251–262. doi:10.1083/jcb.153.2.251. ISSN 0021-9525
  8. ↑ Park, Young-Jun; Chodaparambil, Jayanth V.; Bao, Yunhe; McBryant, Steven J.; Luger, Karolin. Siječanj 2005. Nucleosome Assembly Protein 1 Exchanges Histone H2A-H2B Dimers and Assists Nucleosome Sliding. Journal of Biological Chemistry. 280 (3): 1817–1825. doi:10.1074/jbc.m411347200. ISSN 0021-9258
  9. ↑ a b Zhou, Wenlai; Zhu, Ping; Wang, Jianxun; Pascual, Gabriel; Ohgi, Kenneth A.; Lozach, Jean; Glass, Christopher K.; Rosenfeld, Michael G. Siječanj 2008. Histone H2A Monoubiquitination Represses Transcription by Inhibiting RNA Polymerase II Transcriptional Elongation. Molecular Cell. 29 (1): 69–80. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.002. ISSN 1097-2765
  10. ↑ Tsai, Cheng-Hui; Chen, Yun-Ju; Yu, Chia-Jung; Tzeng, Shiou-Ru; Wu, I-Chen; Kuo, Wen-Hung; Lin, Ming-Chieh; Chan, Nei-Li; Wu, Kou-Juey; Teng, Shu-Chun. 13. listopada 2016. SMYD3-Mediated H2A.Z.1 Methylation Promotes Cell Cycle and Cancer Proliferation. Cancer Research. 76 (20): 6043–6053. doi:10.1158/0008-5472.can-16-0500. ISSN 0008-5472
  11. ↑ Weyemi, Urbain; Redon, Christophe E.; Sethi, Taresh K.; Burrell, Allison S.; Jailwala, Parthav; Kasoji, Manjula; Abrams, Natalie; Merchant, Anand; Bonner, William M. 23. kolovoza 2016. Twist1 and Slug mediate H2AX-regulated epithelial-mesenchymal transition in breast cells. Cell Cycle. 15 (18): 2398–2404. doi:10.1080/15384101.2016.1198864. ISSN 1538-4101
  12. ↑ Hodge, Dayle Q.; Cui, Jihong; Gamble, Matthew J.; Guo, Wenjun. 16. siječnja 2018. Histone Variant MacroH2A1 Plays an Isoform-Specific Role in Suppressing Epithelial-Mesenchymal Transition. Scientific Reports. 8 (1). doi:10.1038/s41598-018-19364-4. ISSN 2045-2322

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.