Antonio di Anghiari, בפסקה זו רשומה אחת נוספת שטרם תורגמה
יצירות ידועות
המדונה מסניגליה, Saint Julian the Hospitaller, הלקאתו של ישו (פיירו דלה פרנצ'סקה), The torture of the Jew, The Baptism of Christ, The Crucifixion, The Nativity, The Queen of Sheba, Virgin and Child Enthroned with Four Angels, Diptych of Federico da Montefeltro and Battista Sforza, Annunciation (St. Anthony), Portrait of Battista Sforza, המדונה של פרטו, התחייה, The Battle of Constantine, Saint Jerome penitent, Angel, De Prospectiva Pingendi, בפסקה זו 4 רשומות נוספות שטרם תורגמו
קרוב לוודאי שדלה פרנצ'סקה נולד ונפטר בעיירה הקטנה בורגו סנטו ספולקרו (Borgo Santo Sepolcro; כיום סנספולקרו) שבטוסקנה, לבנדטו דה פרנצ'סקי (Benedetto de Franceschi) ורומאנה די פרינו דה מונטרקי (Romana di Perino da Monterchi).
ייתכן שאת מקצועו למד בצעירותו מאחד המדענים שעבדו בסן ספולקרו. ידוע כי התחנך אצל דומיניקו ונציאנו (Domenico Veneziano), שאיתו עבד ב-1439 על ציורי פרסקו בבית החולים סנטה מריה נובה (כנסיית סנט אגידיו (Sant'Egidio), שחרבה מאז). כמו כן, הוא הכיר את פרה אנג'ליקו, שהציג אותו בפני אמנים מובילים אחרים של התקופה - מזאצ'ו וברונלסקי.
ב-1442 שב דלה פרנצ'סקה לסן ספולקרו שם, שלוש שנים לאחר מכן, קיבל את התמורה לקישוטי מזבח לכנסיית מיזריקורדיה (Misericordia) (כולל "המדונה של מיזריקורדיה" (Madonna della Misericordia)), עבודה שהשלים רק בתחילת שנות השישים של המאה ה-14. ב-1449 יצר מספר פרסקאות בטירת אסטנסה (Estense) ובכנסיית אנדריאה הקדוש מפררה, שאבדו. השפעתו הייתה חזקה במיוחד בעבודות מאוחרות יותר של קוזימו טורה (Cosimo Tura).
שנתיים מאוחר יותר עבד דלה פרנצ'סקה עבור סיגיסמונדו פנדולפו מלטסטה (Sigismondo Pandolfo Malatesta) בעיירה רימיני. בשהייתו הקצרה שם צייר את הפרסקו המפורסם "סיגיסמונדו פנדולפו מלטסטה מתפלל מול סיגיסמונד הקדוש" ואת דיוקנו של קונדוטיירו. שם גם פגש את המתמטיקאי והאדריכל המפורסם לאונה בטיסטה אלברטי. מאוחר יותר עבר דלה פרנצ'סקה לאנקונה, לפזארו ולבולוניה.
בשנת 1452 נקרא דלה פרנצ'סקה לארצו כדי להחליף את ביצ'י די לורנצ'ו (Bicci di Lorenzo) בציור הפרסקאות של הבזיליקה של סן פרנצ'סקו. העבודה הסתיימה לפני 1466, קרוב לוודאי בין השנים 1452–1456.
סדרת עבודותיו המציגות את אגדת "הצלב האמיתי"[1][2] נחשבת בדרך כלל בין יצירות המופת שלו, ובין יצירות המופת של תקופת הרנסאנס בכלל. הפרסקאות מתארים אגדה מימי הביניים המתחקה אחר מקורו של הצלב שעליו נצלב ישו (על פי האגדה מדובר בעץ החיים בגן עדן). סיפורים אלו נאספו בספר שנקרא "מקראת הזהב" של ז'קופו דה וראצה באמצע המאה ה-13.
בשנת 1453 שב דלה פרנצ'סקה לסן ספולקרו. שם, בשנה שלאחר מכן, חתם על חוזה ליצירת פוליפטיך בכנסיית סנט אוגוסטינו. כמה שנים אחר כך, עבר דלה פרנצ'סקה לרומא, בהזמנת האפיפיורניקולאוס החמישי. ברומא יצר פרסקאות לבזיליקת סנטה מריה מג'ורה, שהשתמרו חלקית. שנתיים לאחר מכן זומן שוב לבירת האפיפיור, כדי ליצור פרסקאות בארמון הוותיקן, יצירות שלא השתמרו. לתקופה זו שייכות יצירותיו "הלקאתו של ישו" (בסביבות 1460), אחת היצירות המפורסמות והשנויות במחלוקת ביותר מתקופת הרנסאנס המוקדמת. היצירה מאופיינת ברגישות גאומטרית, המציגה חידה מביכה באשר לטבעם של שלושת האנשים בחזיתו הימנית של הציור. בין עבודות של דלה פרנצ'סקה גם "טבילת האש", "התחייה" ו"המדונה של פרטו". באורבינו עבד בשירות פדריקו דה מונטפלטרו ופגש את מלוצו דה פורלי ואת לוקה פקיולי. שם הוא צייר את הדיוקן הכפול של פרדריקו ואשתו, בטיסטה ספורצה, המוצג כיום בגלריית אופיצי, כמו גם "המדונה מסניגליה" ו"לידתו של ישו".
פיירו דלה פרנצ'סקה תועד ברימיני בשנת 1482. צוואתו נכתבה בשנת 1487. בזקנתו ביקרו בסדנתו דרך קבע ציירים כגון פרוג'ינו ולוקה סיניורלי.
התעניינותו העמוקה של דלה פרנצ'סקה בלימודים התאורטיים של הפרספקטיבה וגישתו ההגותית כלפי ציורים ניכרת בכל עבודותיו, כולל לוחות המזבח של סנט אוגוסטינו. שלושה חיבורים שלו מוכרים למתמטיקאים כיום: "מסה על החשבון" "ספר קצר על חמשת המרחבים הרגילים" ו"על פרספקטיבה לציור". הנושאים המכוסים בחיבורים אלה כוללים אריתמטיקה, אלגברה, גאומטריה ועבודות חדשניות על הנדסת המרחב ועל פרספקטיבה. רוב עבודתו של דלה פרנצ'סקה השפיעה על חיבוריהם של אחרים, במיוחד לוקה פאצ'ולי. עבודתו של דלה פרנצ'סקה על הנדסת המרחב מופיעה במסתו של פאצ'ולי, "De Divina Proportione", הדנה בעיקר ביחס הזהב, ותכניה מוצגים בעבודותיו של לאונרדו דה וינצ'י.