סרגיי איליושין נולד למשפחת איכרים ענייה במחוז וולוגדה. במשפחה היו אחד-עשר ילדים מהם שרדו תשעה. בגיל חמש-עשרה החל איליושין לעבוד בעבודות מזדמנות, ובשנת 1910 הועסק בביצוע עבודות עפר בבניית שדה תעופה וראה לראשונה מטוסים. לדבריו מאז התאהב בתעופה.
עד לשנת 1914 הועסק בעבודות שונות ורכש מיומנות טכנית. בסתיו 1914 איליושין גויס לצבא האימפריה הרוסית ושירת במשרד קצין העיר בוולוגדה. כאשר למשרד קצין העיר הגיע בקשה להפנות מספר חיילים לשירות בחיל האוויר החדש, איליושין התנדב. הוא הועבר לשירות בסנקט פטרבורג ושירת כמכונאי מטוסים. בקיץ 1917 הוסמך איליושין קיבל כטייס.
במרץ 1918 בעקבות פירוק הצבא שב איליושין לוולוגדה ועבד במשרות טכניות שונות. באוקטובר 1918 הצטרף לבולשביקים והיה בין מארגני תא מפלגתי בעיר. במאי1919 גויס איליושין לצבא האדום ונשלח לשירות בחיל האוויר. הוא פגש את מכריו מתקופת שירותו במהלך מלחמת העולם הראשונה ומונה למכונאי מטוסים.
בשנת 1920 הועבר איליושין לסראטוב ומונה לאחראי על תחזוקת מטוסים של יחידת חיל האוויר באזור.
בספטמבר1921 איליושין החל ללמוד הנדסת תעופה. במהלך הלימודים תכנן מספר דאונים שהשתתפו בתחרויות. לאחר סיום הלימודים חזר איליושין לשירות בחיל האוויר הסובייטי והיה אחראי על הסדרת דרישות החיל ממטוסים חדשים. מסמך דרישות זה היה הבסיס לתכנון המטוסים. איליושין היה מעוניין לעבור לתכנון מטוסים והגיש מספר בקשות לעבור לתחום זה.
בשנת 1931 איליושין קיבל אישור לעבור לתחום התכנון והחל לעבוד באחד ממשרדי התכנון הממשלתיים בו עבד גם אנדריי טופולב. בשנת 1933 הועמד בראש צוות של המשרד לתכנון ניסויי ליד מפעל לבניית מטוסים במוסקבה. בשנת 1935 קודם איליושין לראש משרד תכנון.
המטוס הראשון שתוכנן על ידי איליושין היה מפציץ "צ.ק.ב 26". בשנת 1936 שבר המטוס את שיא העולם בנשיאת מטען, כאשר הייתה זו הפעם הראשונה שמטוס מתכנון ותוצרת סובייטית שובר שיא עולם בתחום התעופה.
בתחילת 1948 החל המשרד בראשות איליושין לתכנן את ה-Il-28, מפציץסילוני טקטי מוצלח, ממנו נבנו בסופו של דבר למעלה מ-6,000 יחידות.
החל משנת 1943 החל משרד התכנון בראשות איליושין לתכנן מטוסים אזרחיים. המטוס האזרחי הראשון שתוכנן היה האיליושין Il-12 ובהמשך תוכננו בין היתר האיליושין Il-18 ו-האיליושין Il-62, שהיה המטוס האחרון שתוכנן על ידי איליושין.
במקביל לתכנון מטוסים אזרחים, המשיך המשרד בראשות איליושין בתכנון מטוסי קרב, אם כי רוב המטוסים מסוג זה לא עברו לייצור סדרתי או שנבנו בסדרות קטנות יחסית.
סרגיי אליושין נישא פעמיים והיה אב לארבעה ילדים (שלושה בנים ובת). אחד מבניו, ולדימיר איליושין, עבד כטייס ניסוי עבור משרד תכנון של פאבל סוחוי ובהמשך היה גנרל בחיל האוויר הסובייטי.
