הנהר משתרעת בכיוון כללי ממזרח למערב ממקורותיו בהרי ג'רבידג', הרי העצמאות והרי הרובי(אנ') במחוז אלקו, עד לקצה שלו בשפך הומבולדט(אנ'), במרחק של כ-362 קילומטר (225 מייל) בצפון-מערב מחוז צ'רצ'יל (אנ'). רוב ההערכות מציינות את נהר ההומבולדט באורך של 300 עד 330 מייל (480 עד 530 ק"מ); עם זאת, בשל אופיו המתפתל הנרחב של הנהר, אורכו עשוי להיות מוערך יותר ב-380 מייל (610 ק"מ). הנהר ממוקם בתוך קו פרשת המים של האגן הגדול והוא הנהר השלישי באורכו בקו פרשת המים מאחורי נהר הדוב בגובה 355 מייל (571 ק"מ) ונהר סווייר באורך 325 מייל (523 ק"מ). אגן נהר הומבולדט הוא תת-האגן הגדול ביותר של האגן הגדול, המקיף שטח של 43,600 קמ"ר (16,840 מייל רבוע). זוהי מערכת הנהרות הגדולה היחידה המוכלת במלואה בתוך מדינת נבדה.
זהו עורק התחבורה הטבעי היחיד על פני האגן הגדול וסיפק באופן היסטורי נתיב להגירה מערבה. בנוסף, שני נתיבי רכבת מרכזיים עוקבים אחר דרכו. הכביש הבין-מדינתי 80 עוקב אחר מהלך הנהר ממקורו ועד לפתחו.
