מקדונלד נבחר לראשונה לפרלמנט בבחירות הכלליות של 1929 וכמו אביו השתייך לסיעת הלייבור הלאומית, אשר השתתפה בממשלת האחדות בראשותו של האב. בשנת 1931 החל לכהן כתת-שר במשרד לענייני דומיניונים. בשנת 1935 נבחר על ידי ראש הממשלה סטנלי בולדווין (שהחליף את אביו) לכהן בקבינט כשר המושבות. לאחר שכמעט איבד את מקומו בפרלמנט[דרושה הבהרה] הועבר לתפקיד השר לענייני דומיניונים, בו כיהן גם תחת ממשלו של נוויל צ'מברלין. בשנת 1937 נשא ונתן עם איימון דה ואלירה לגבי הסדרת היחסים בין בריטניה לבין מדינת אירלנד החופשית, ההסדרים אליהם הגיעו, גם אם לא כולם באופן רשמי (למשל החלוקה דה פקטו של האי האירי) השיגו יציבות באזור והקנו למקדונלד הילה של דיפלומט מוכשר.
בעקבות הצלחתו של מקדונלד באירלנד מינה אותו צ'מברלין גם לשר המושבות על מנת שישיג הסדר בארץ ישראל, בה שרר באותה עת המרד הערבי הגדול. בפברואר 1939 כינס מקדונלד את ועידת השולחן העגול בארמון סנט ג'יימס בלונדון, בהשתתפות נציגים יהודים מן התנועה הציונית ומארץ ישראל, נציגים ערביםפלסטינים וכן נציגים ממדינות ערב הסמוכות. מקדונלד הביא בפי הוועידה הצעת החלטה לפיה תתאפשר עלייה של יהודים לארץ ישראל, עד שאחוזם באוכלוסייה יגיע ל-40%. המשך עלייה מעבר לאחוז זה יצריך הסכמה של הערבים. בנוסף תחתור הממשלה הבריטית לסיום המנדט והקמת מדינה ערבית עצמאית בארץ ישראל, הקשורה בברית עם בריטניה, בתנאי שישרור שלום בארץ. הצעה זו נדחתה הן על ידי היהודים והן על ידי הערבים. עקב כישלון הוועידה גיבשה ועדה בריטית, בראשותו של מקדונלד, תוכנית לפיה תוקם מדינה דו-לאומית לאחר עשר שנות מעבר, כתלות בהצלחת השיתוף בין הערבים לבין היהודים במועצת הנהלה שתקום בזמן מדינת המעבר. המדינה החדשה תידרש לכרות ברית עם בריטניה, ותהיה ערבה למיעוטים דוגמת המיעוט היהודי. כמו כן תוגבל העלייה היהודית ל-75,000 איש במהלך חמש השנים הקרובות וקניית הקרקעות תוגבל ותיאסר באזורים רבים משטחי ארץ ישראל. מדיניות זו פורסמה על ידי הממשלה באופן חד-צדדי כ"ספר לבן".
ספר זה נדחה הן על ידי הערבים והן על ידי היהודים. בפרט יצא הקצף כנגד מקדונלד, אדם שבראשית ימיו הפוליטיים נראה כתומך ברעיון הציוני תואר על ידי ההנהגה הציונית כנוכל (דוד בן-גוריון, למשל, כינה אותו "קרוּק") ובעשרות מאמרים, כרזות והפגנות הושווה מקדונלד לאדולף היטלר והספר הלבן לחוקי נירנברג.[1] הספר זכה לגינויים חריפים גם מספסלי האופוזיציה בפרלמנט הבריטי, בהובלת דייוויד לויד ג'ורג' ווינסטון צ'רצ'יל.
