PROFILPELAJAR.COM

לבודופה
שם IUPAC
	(S)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid
שמות מסחריים בישראל
	בשילוב עם carbidopa: דופיקר, סינמט סי.אר, דואודופה, Dopicar, Sinemet CR. DuoDopaבשילוב עם beserazide: לבופר פלוס Levopar Plusבשילוב עם carbidopan and entacapone: סטאלבו Stalevo
נתונים כימיים
כתיב כימי	C9H11NO4
מסה מולרית	197.069 יחידת מסה אטומית מאוחדת
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית	כ-30%, במתן עם מעקב פירוק סיסטמי הזמינות הביולוגית עולה עד 80%. במתן ג'ל דואודופה הזמינות הביולוגית יכולה להגיע עד 98%
מטבוליזם	מטאבוליזם על ידי אנזימים decarboxylation and O-methylation
זמן מחצית חיים	1.5 שעות. זמן מחצית יכול להתארך בתכשירים בשימוש ממושך או מושהה.
הפרשה	בשתן
בטיחות
מעמד חוקי	תרופה המחייבת מרשם
קטגוריית סיכון בהריון	קטגוריית סיכון B3 (אוסטרליה), קטגוריית סיכון C
סיכון לתלות	נמוך
דרכי מתן	פומי
מזהים
קוד ATC	N04BA01
מספר CAS	59-92-7
PubChem	6047
ChemSpider	5824

לבודופה (נקרא גם אל-דופה, L-Dopa, Levodopa) היא חומצת אמינו המהווה קודמן של המוליך העצבי דופמין. חומר זה משמש כתרופה לטיפול במחלת פרקינסון.

לבודופה נחשבת לתרופה היעילה ביותר שקיימת כיום לטיפול בתסמיני מחלת פרקינסון. עם זאת, היא איננה יעילה בהפחתת תסמינים לא-מוטוריים של המחלה ועלולה אף להחמיר אותם.

התגלית של לבודופה הייתה תגלית חשובה במדעי הרפואה בכלל ובמחלת פרקינסון ומדעי הנוירולוגיה בפרט וזיכתה את החוקרים בפרסי נובל ובפרס לאסקר לרפואה. יתרה מכך, גילויה של לבודופה תרם גם להתפתחות הפרמקולוגיה הנוירולוגית ולהבנת תהליכי עצבוב בין תאי עצב לתאים אחרים בגוף. עד לגילויה של לבודופה, אשר יצאה לשוק בסוף שנות ה-60 של המאה הקודמת, למחלת פרקינסון לא היה כל טיפול תרופתי.

היסטוריה

בשנת 1967 התפרסמה התרופה כיעילה לבני אדם החולים בפרקינסון. היה זה חוקר בשם George C. Cotzias שהראה לראשונה את היעילות של התרופה כשניתנה במינונים גבוהים לחולים עם פרקינסון.

בשנת 1969 Cotzias אף הקליט מטופלים שלו בקלטות וידאו שהראו איך מתן לבודופה שיפר לחולים את התסמינים התנועתיים של מחלתם^[1] וזכה על כך בפרס לסקר לרפואה.

לבודופה הייתה תרופה שבזכותה הוענקו שני פרסי נובל. הפרס הראשון הוענק בשנת 2000 לחוקר השוודי ארוויד קרלסון שהיה הראשון שהראה יעילות של התרופה בחיות מעבדה. פרס נובל השני הוענק לחוקר ויליאם נולס על תרומתו בתחום של תגובות הידרוגנציה, בהן השתמש בין השאר לסינתזה של לבודופה.

תהליך הייצור

הלבודופה מיוצרת בתהליך תעשייתי ראשוני של שיטת הזרזים הכיראליים בתגובות סטריאוסלקטיביות, אותה המציא ויליאם נולס, היה בסינתזה של החומצה האמינית הנדירה L‏-4,3-דיהידרוקסיפנילאלנין, המוכרת בשם לבודופה. בשלב הראשון של הסינתזה מיוצר אננטיומר L בעודף אננטיומרי (enantiomeric excess) של 95% (מסומן כ-95%ee), בעזרת זרז כיראלי המכיל רודיום ופוספינים. השלב השני הוא שלב הידרוליזה פשוט. תהליך הייצור של לבודופה הוא דוגמה לתגובה אננטיוסלקטיבית. כיום, שיטתו של נולס, ושיטות נוספות המבוססות עליה נפוצות בתעשיית התרופות, משום שבמקרים רבים רק אחד האננטיומרים מבצע את פעולת הריפוי.

מנגנון הפעולה

מאחר שתאי העצב המעורבים במחלת פרקינסון הם תאי עצב בעלי סיבים המגיבים לדופמין, הרעיון בטיפול בפרקינסון הוא העלאת רמות דופמין במוח. מתן כדורים או זריקות של דופמין אינו יעיל מאחר שדופמין איננו חוצה את מחסום דם-מוח. מאידך, לבודופה שהוא הקודמן של דופמין חוצה את מחסום דם-מוח, עובר פירוק לדופמין במוח וכך מעלה את רמות דופמין במוח ושיפור תסמיני מחלת פרקינסון. ללבודופה יש זמן מחצית חיים קצר מאחר שהוא עובר פירוק מהיר על ידי שני אנזימים בדם ובמוח:

Dopa-decarboxylase
Catechol-O-methyltransferase ‏(COMT)

פירוק זה דורש מנות מאוד גבוהות של לבודופה על מנת לטפל בחולים ומכאן גם פוטנציאל גבוה לתופעות לוואי. על מנת למנוע את הפירוק של לבודופה בדם (ובכך גם להימנע משימוש במינונים גבוהים), ולהאריך את זמן מחצית החיים שלו, הוא ניתן בשילוב עם מעכבים של האנזימים האלה:

את dopa decarboxylase מעכבים שני חומרים: carbidopa, benserazide. לתרופות אלו אין השפעה על מחלת פרקינסון והן רק משמשות להעלאת יעילות הטיפול ומניעת הפירוק של לבודופה בדם.
את COMT מעכב entacapone. גם לו אין פעילות נוגדת פרקינסון והוא מצטרף לטיפול רק על מנת להעלות את הרמות של לבודופה במוח.

תופעות לוואי ואזהרות

אין להפסיק את הטיפול באופן מיידי, כי הפסקת הטיפול כרוכה בהחמרה של פרקינסון שיכולה להיות בלתי ניתנת לשליטה.

מאחר שלבודופה גורמת לבחילות קשות בטיפול בה, יש להתחיל את הטיפול עם מינונים נמוכים ולהעלות את המינון בהדרגה. בארצות הברית, קיים תכשיר שמכיל carbidopa בלבד שנותנים אותו יחד עם המינונים הנמוכים בתחילת הטיפול על מנת למנוע את הבחילות וההקאות.

תופעות לוואי נוספות בחלקן הן גם תופעות לוואי של התרופה וגם השפעות של מחלת פרקינסון.

תת-לחץ דם אורתוסטטי - שיכול להיות על רקע המחלה עצמה אך גם בשל נטילת התרופה. תת-לחץ דם עלול להגביר נפילות ויכול לגרום לשברים אצל קשישים.
בצקות פריפריות ויתר לחץ דם
כאבי ראש, סחרחורות, דיכאון, פסיכוזה, הפרעות שינה וחלומות לא הגיוניים^{[דרושה הבהרה]}
עצירות, יובש בפה וגם במידה פחותה שלשולים
הפרעות שליטה בדחפים - תופעת לוואי זאת תוארה בעיקר עם אגוניסטים לדופמין, אך תוארה במידה מסוימת גם עם לבודופה. תופעת לוואי זאת עלולה להתבטא באכילה מופרזת, מיניות יתר, קניות מופרזות שלא לצורך, הימורים או כל התנהגות אובססיבית אחרת^[2].

תופעת לוואי המהווה את החסרון העיקרי של הטיפול בלבודופה היא התפתחות של דיסקינזיה. כ-80% מהמטופלים יחוו בתוך 5 עד 10 שנים מהטיפול הפרעות תנועה קשות הכוללות תנועות בלתי רצוניות שלא ניתנות לשליטה. למרבית המטופלים הדיסקינזיה אינה מהווה בעיה אך התופעה מפריעה לסביבתם^[3].

תופעת לוואי נוספת שמתרחשת במהלך הטיפול נקרא "wearing off" וגם "on-off phenomenon" זוהי תופעה שמתרחשת במהלך הטיפול ובה המינונים של לבודופה אינם מספיקים למשך הזמן עד למנה הבאה, וכך המטופלים חווים החמרה בתסמינים המוטוריים שלהם לאחר שעתיים או שלוש שעות של נטילת התרופה. תופעה זאת תוארה רבות בספרות ונעשים מחקרים רבים על מנת לתמוך באסטרטגיה שתפחית אותה ככל הניתן. חלק מהאסטרטגיות כוללות התחלת או הוספת טיפול אחר כגון אגוניסטים לדופמין (כולל אפומורפין) או שילוב של levodopa עם carbidopa + entacapone^[4]. כמו כן, בשנים האחרונות יצאה לשוק פורמולה של לבודופה בשילוב עם קרבידופה בצורה של ג'ל (Duodopa gel) המוכנס ישירות לתוך התריסריון. בשל הספיגה הטובה של לבודופה מהתריסריון, ניתן למנוע ככה את התופעות של "wearing off" ולאפשר שליטה במחלת פרקינסון מתקדמת וקשה^[5].

ראו גם

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא לבודופה בוויקישיתוף

לבודופה, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)

הערות שוליים

^ Fahn S and Poewe W. Levodopa: 50 years of a revolutionary drug for Parkinson disease. Mov Disord. 2015 Jan;30(1):1-3. doi: 10.1002/mds.26122. Epub 2014 Dec 8.
^ Jiménez-Urbieta H et al. Dyskinesias and impulse control disorders in Parkinson's disease: From pathogenesis to potential therapeutic approaches. Neurosci Biobehav Rev. 2015 Sep;56:294-314. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.07.010. Epub 2015 Jul 26.
^ Fernandez HH. 2015 Update on Parkinson disease. Cleve Clin J Med. 2015 Sep;82(9):563-568. doi: 10.3949/ccjm.82gr.15004.
^ Reichmann H and Emre M. Optimizing levodopa therapy to treat wearing-off symptoms in Parkinson's disease: focus on levodopa/carbidopa/entacapone. Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2):119-31. doi: 10.1586/ern.11.203.
^ Kakkar AK and Dahiya N2. Management of Parkinson's disease: Current and future pharmacotherapy. Eur J Pharmacol. 2015 Mar 5;750:74-81. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.01.030. Epub 2015 Jan 28.