בעקבות רעב בפאס בשנים שס"ד-שס"ה, נאלץ לצאת מפאס ולנדוד.[2] הוא כיהן זמן מה כרב באוראן, עבר בקושטא והגיע לבסוף לאמסטרדם.[3] בשנת ש"ע[4] התקבל כרב בית הכנסת החדש "נווה שלום" ונודע שם כדרשן מחונן.[2] בדרשותיו ביקר בחריפות את אלו מבין האנוסים ששבו ליהדות שלא הקפידו על קיום המצוות, ובעקבות קפדנותו פרשו חלק מהמתפללים והקימו ב-1618 בית כנסת חדש "בית ישראל".[3] כנראה היה בין מחרימיו של אוריאל אקוסטה.
על תקופת פעילותו באמסטרדם כותב ההיסטוריון היהודי דוד פרנקו-מנדס:
ובשנת כוכב מערבי האיר הארץ מכבוד ביאת הרב המופלג כמוהר"ר יצחק עוזיאל ז"ל מעיר מולדתו פיז... הוא השכיל מאוד בחכמת האלוהות, בתכונה ובניגון הכינור בחכמת הספר ובמלאכת השיר. והוא הרב הג' בקהילות קדשנו.
צעירי הקהילה המוכשרים נשלחו ללמוד אצלו, בראשם רבי יצחק אבוהב ורבי מנשה בן ישראל בני העשרה. גם רבי שאול מורטירה, שכבר כיהן כרב בקהילה, למד אצלו. בן ישראל, אף הוא ממשפחת מגורשים שהגיע לאמסטרדם בגיל 6, היה תלמידו המובהק ואף החליף אותו כרב הקהילה אחרי פטירתו בשנת שפ"ב (1622), למרות שהיה רק כבן 18.[5]
היה גם פייטן ומשורר. את ספרו מענה לשון[6] בענייני דקדוק הלשון העברית לא זכה להוציא לאור בחייו, והוא יצא לאור כשבע שנים לאחר פטירתו בבית הדפוס של תלמידו רבי מנשה בן ישראל, אמסטרדם, שפ"ז. פיוטים בודדים משלו הוכנסו למחזורים וספרים של רבני צפון אפריקה.
באמסטרדם תרגם רבי יצחק לעברית את הספר משלי אירסטו[7], שהוא למעשה גרסה של האגדה "שבעת זקני רומי", העיבוד האירופאי של סיפור משלי סנדבר.
