וסילי מרקורייב החל לשחק בשנת 1920 בתיאטרון המקומי. בשנת 1926 הוא סיים את בית הספר למשחק בלנינגרד. מרקורייב התקבל להרכב של אחד מתיאטרוני העיר ובשנת 1937 התקבל לתיאטרון אלכסנדרינסקי בו עבד עד סוף חייו. בתיאטרון זה הוא עבד גם כבמאי.
בשנת 1924 מרקורייב שיחק לראשונה בסרט קולנוע. משנות ה-30 ועד לשנות ה-50 הוא שיחק בעשרות סרטים והיה בין השחקנים הפופולריים של המדינה.
בשנת 1934 השחקן הכיר את מריה, הבת הצעירה של וסבולוד מיירהולד ותוך זמן קצר הם התחתנו. בשנת 1939 אחד מאחיו של מרקורייב נעצר במהלך הטיהורים הגדולים. מרקורייב החליט לאמץ את שלושת ילדיו והם גדלו ביחד עם ילדי מרקורייב עצמו.
לאחר תחילת מלחמת העולם השנייה המשפחה פונתה לסיביר. בתקופה זו מרקורייב ניהל תיאטרון בעיר נובוסיבירסק. כאשר הם חזרו ללנינגרד מרקורייב המשיך לשחק על במת תיאטרון אלקסנדרינסקי. בשנת 1947 אשתו פוטרה מעבודתה כ"בת אויב העם" ובמשך 12 שנים היה לה אסור לעסוק במקצוע. אומנם הרדיפות לא פגעו במרקורייב, הוא המשיך את הקריירה המוצלחת בתיאטרון ובקולנוע ובתקופה זו אף קיבל מספר פעמים פרס סטלין
