לאחר שירות במלחמת מלחמת ארצות הברית–ספרד, לואיס עבר לשיקגו, אילינוי. לאחר ששימש כיועץ התאגיד של העיר, והתמודד ללא הצלחה על תפקיד המושל, לואיס ניצח בבחירות לסנאט של ארצות הברית ב-1912, וכיהן כהונה אחת (1913–1919). הוא נבחר לשמש כמצליף הרוב, והיה האדם הראשון שכיהן בתפקיד זה. הוא התמודד ללא הצלחה לבחירה מחדש ב-1918, ולמושל ב-1920. בשנת 1930, הוא נבחר שוב לסנאט האמריקני וכיהן מ-1931 ועד מותו. הוא מת בוושינגטון הבירה, ונקבר תחילה בארלינגטון, וירג'יניה, ואחר כך בבית הקברות פורט לינקולן בברנטווד, מרילנד.
בשנת 1896, לואיס קיבל 11 קולות למועמדות לסגן הנשיא בהצבעה הראשונה בוועידה הלאומית הדמוקרטית למרות שטרם הגיע לגיל המינימלי הנדרש החוקתי של 35. בשנת 1900, הוא ניסה לקבל ללא הצלחה את המועמדות הדמוקרטית לסגן הנשיא; הוא פרש לפני ההצבעה, ואת המועמדות קיבל עדלי סטיבנסון. ב-1903 עבר לואיס לשיקגו, שם המשיך לעסוק בעריכת דין, ושימש כיועץ התאגידים של העיר מ-1905 עד 1907. בשנת 1908, הוא נכשל בניסיונו להיבחר למושל אילינוי.
בשנת 1913, לואיס נבחר לסנאט האמריקאי מאילינוי; הוא כיהן קדנציה אחת (1913–1919), והיה מצליף הרוב במשך כל כהונתו. ב-1914, הוא היה נציג הסנאט בוועידה בלונדון שניסתה להבטיח שחוקים ואמנות המבטיחים נסיעה בטוחה בים עדיין יוכלו להיות מיושמים עם תחילת מלחמת העולם הראשונה. לואיס כיהן גם כיו"ר הוועדה להוצאות במחלקת המדינה מ-1915 עד 1919. לואיס, בעל ברית קרוב של הנשיא וודרו וילסון, היה מוביל בהעברת חלק גדול מהחקיקה "חופש חדש" של וילסון. לואיס ביצע גם תפקידים מיוחדים לא מוגדרים בתקופת המלחמה באירופה שהובילו לכך שהוא קיבל תואר אבירות ממלכי בלגיה ויוון. באוקטובר 1918, לואיס היה על ספינת צבא, USS Mount Vernon, כאשר היא נפגעה מאש גרמנית. לואיס ואחרים שרדו את הפיצוץ, אך 35 מאנשי הצוות של הספינה נספו.
עם תבוסתו בניסיונו להיבחר מחדש ב-1918, הוצע לואיס לכהן כשגריר בבלגיה, אך הוא סירב וחזר לעיסוק משפטי פרטי בשיקגו, אילינוי. בשנת 1920, הוא התמודד ללא הצלחה על תפקיד המושל. בסופו של דבר הוא הפך לשותף ב-Lewis, Adler, Lederer & Kahn (הידוע כיום בשם Saul Ewing Arnstein & Lehr, LLP).
בשנים 1921, 1922 ו-1925, לואיס היה חלק מהמשלחת האמריקנית לוועידות של חבר הלאומים שנערכו כדי ליישב תביעות נזקים בזמן מלחמה.
קריירה מאוחרת יותר
ב-1930, שוב נבחר לואיס לסנאט; הוא נבחר מחדש ב-1936 וכיהן מ-4 במרץ1931 ועד מותו. הוא שוב שימש כמצליף הרוב, הפעם מ-1933 ועד מותו. בנוסף, היה יושב ראש הוועדה להוצאות במחלקות המנהלות משנת 1933 ועד מותו.
בשנת 1932, לואיס הגיע לוועידה הלאומית הדמוקרטית בשיקגו, כמועמד "הבן המועדף" של אילינוי, בהוראת ראש עיריית שיקגו אנטון סרמק. תקוותו של סרמק הייתה להשתמש בלואיס כדי למנוע מצירי אילינוי לתמוך בפרנקלין דלאנו רוזוולט, אבל לואיס הסיר מאוחר יותר את שמו מהמועמדות ושחרר את הנציגים שלו, שרבים מהם הלכו לרוזוולט ועזרו להבטיח לו את המועמדות. [3]
לואיס היה מהראשונים שהתיידדו עם הארי ס. טרומן לאחר בחירתו של טרומן לסנאט. במהלך השבועות הראשונים של טרומן בתפקיד ב-1935, לואיס ישב לצד טרומן ויעץ לו: "הארי, אל תתחיל עם תסביך נחיתות. בששת החודשים הראשונים אתה תתהה איך לעזאזל הגעת לכאן. אחרי זה אתה תתהה איך לעזאזל כולנו הגענו לכאן."
חיים אישיים
בשנת 1896 התחתן לואיס עם רוז לוטון דאגלס (1871–1972). לואיס היה ידוע כמשהו אקסצנטרי בצורתו ובלבושו, לבש מחפים עד שנות ה-30 של המאה ה-20, למרות שהם יצאו מהאופנה, ועטה זקן ואן דייק בעידן שבו רוב הגברים היו מגולחים למשעי, כמו גם אוסף של "טופי ורוד גלי". הוא היה מנומס, ולמרות שחלקם ראו בו מילולית, הוא זכה להכרה בדרך כלל כנואם מוכשר.
מוות וקבורה
לואיס מת בבית החולים גארפילד בוושינגטון די. סי., וטקס הלוויה שלו נערך במליאת הסנאט. הוא נקבר במאוזוליאום המנזר ליד בית הקברות הלאומי ארלינגטון; מאוחר יותר הוא נקבר מחדש בבית הקברות פורט לינקולן בברנטווד, מרילנד. [4]