אחיו רישיו נספה לפני שארט נולד. רישיו נשלח לחיות עם דודתו, טושה, בזמן מלחמת העולם השנייה, משום שהגטו שבו היא גרה נראה להוריו בטוח יותר מהגטו שבו התגוררו. כשהחלו הטרנספורטים מהגטו שלה, טושה הרעילה את עצמה, את רישיו, את בתה (ביבי) ואת אחייניתה (לוניה). בספרו "מאוס - סיפורו של ניצול", ארט מציין שהוא הרגיש בילדותו כאילו הוא ב"תחרות עם תמונה", משום שהוריו היו עדיין בדיכאון על מותו של בנם הבכור. החלק השני של מאוס מוקדש לרישיו ולאמו של ארט, אניה.
בשלהי חורף 1968 סבל ספיגלמן מהתמוטטות עצבים קצרה אך קשה, אירוע עליו מדובר רבות ביצירותיו. לאחר שחרורו מבית חולים לחולי נפש, אמו, אניה, התאבדה, ארט הוא זה שגילה את גופתה. ספיגלמן היה דמות מפתח בתנועת הקומיקס המחתרתי בשנות ה-60 וה-70 כשהוא תורם לפרסומים כמו Real Pulp, Young Lust ו-Bizarre Sex. הוא הקים במשותף שתי הוצאות קומיקס - Arcade (עם ביל גריפית') בתחילת שנות ה-70 ו-RAW עם אשתו, האמנית (ומאוחר יותר, העורכת האומנותית של הניו יורקר), פרנסואז מולי, ב-1980.
ביחד עם הרבה עבודות פורצות דרך של יוצרים כגון כריס וייר או צ'ארלס ברנס, RAW פרסם בהמשכים את "מאוס" (עכבר), שעוקב אחרי סיפורם של הוריו בעודם שורדים את השואה. ב-1986 הוא פרסם את Maus I: A Survivor's Tale (תורגם לעברית: "מאוס: סיפורו של ניצול"), שנודע גם בשם Maus I: My Father Bleeds History ("מאוס I: אבא מדמם היסטוריה"). החלק השני, Maus II: And Here My Troubles Began (תורגם לעברית: "מאוס II: וכאן החלו צרותי") בא בעקבותיו ב-1991. "מאוס" משך כמות חסרת תקדים של תשומת לב ביחס לעבודה בצורת קומיקס, כולל תצוגה במוזיאון לאמנות מודרנית בניו יורק ופרס פוליצר מיוחד בשנת 1992.
ספיגלמן עבד גם בפורומים מסחריים כל ימיו. לאחר התמחות קיץ (כשהיה בן 18) ב"מסטיקי טופס", הוא הועסק כיועץ, תפקיד אותו החזיק במשך 20 שנה. ל"טופס" שפיגלמן המציא "ממתק אשפה" (ממתק בצורה של אשפה הנמכר בפחי אשפה פלסטיים מיניאטוריים) ועוד כהנה וכהנה.
בשנת 1992 החל לעבוד כמאייר עבור כתב העת ניו יורקר. בין השאר אייר, בצוותא עם רעייתו פרנסואז מולי, את עטיפת הגיליון של 24 בספטמבר 2001, מיד לאחר פיגועי 11 בספטמבר, עטיפה הזכורה היטב של שחור על גבי שחור ובה צללית שחורה של מגדלי התאומים, הנראית רק כשמחזיקים את העיתון מול מקור אור או בזווית מסוימת. מאוחר יותר התפטר במחאה על מה שראה כצנזורה-עצמית של המגזין בסיקור הפוליטי שלו.
.svg){kind=logo}