בדומה למשחק המקורי בסדרה, העלילה במשחק מתרחשת לאחר התפרצות מגפהאפוקליפטית הגורמת לאנשים להפוך לזומבים. עלילת המשחק מתרחשת בדרום ארצות הברית - הוא מתחיל בסוואנה שבג'ורג'יה ומסתיים בניו אורלינס שבלואיזיאנה. העלילה מתמקדת בארבעה ניצולים חדשים אשר חסינים למגפה שנאלצים להיאבק בהמוני בני אדם הנגועים במגפה שהפכה אותם לזומבים. הניצולים חייבים להילחם בזומבים לאורך השלבים השונים ולהצליח להגיע בשלום לבתי מסתור שונים, כאשר המטרה הסופית היא להגיע לנקודת ההימלטות בסיום המשחק.
המשחק משתמש בטכנולוגית אינטליגנציה מלאכותית חדשה המכונה "הבמאי", אשר שולטת במתרחש במשחק ומאזנת אותו תוך כדי התקדמות.
Jockey - נגוע נמוך שקופץ על ראשי הניצולים ומוביל אותם למקומות מסוכנים.
Tank - נגוע גדול בעל רמת חיים גבוהה אשר זורק סלעים או מכוניות.
Witch - נגועה אשר בוכה ומייללת בישיבה, מתעצבנת כאשר מאירים עליה, תוקפים אותה, או מרעישים בסביבתה.
Boomer - נגוע שמן המקיא על הנצול, הקיא מושך אל הניצול נגועים אחרים ומעוור אותו זמנית.
Smoker - נגוע מעוות אשר שולח את לשונו, תופס את הניצול חונק אותו, ומפריד אותו משאר חברי הקבוצה.
Jimmy Gibbs J.r - נגוע נדיר המופיע בחלקו הרביעי של המפה המכונה 'Dead Center' לנגוע יש 1000 יחידות חיים, והוא בעל כוח ברמה חזקה. (ישנם רק 5 אחוזים שהנגוע ייווצר על ידי המערכת האוטומטית)
