PROFILPELAJAR.COM

תסמונת GFER
GFER Syndrome
תחום	מחלה גנטית
שכיחות	נדיר

תסמונת GFER (באנגלית: GFER Syndrome) היא מחלה גנטית פרוגרסיבית נדירה מהסוג המטאבולי-מיטוכונדריאלי.

המחלה פוגעת במיטוכונדריה הנמצאת בכל תא בגוף וכתוצאה מכך נפגעת יכולתו של התא לייצר את האנרגיה הנדרשת לקיומו ותפקודו.

רקע

המקרה הראשון של המחלה תועד לראשונה בשנת 2009^[1] ונכון לשנת 2018 אובחנו מספר מקרים בודדים בלבד^[2].

קליניקה

הקליניקה של המחלה, על סמך המקרים הבודדים המדווחים, מתארת תרחיש של פגיעה מצטברת אשר מתחילה ברמת התא ולאחר מכן באה לידי ביטוי בפגיעה במערכות שונות בגוף, ביניהן: פגיעה בראייה (בעקבות היווצרות קטרקט), אובדן יכולות מוטוריות, הידרדרות נוירולוגית, פגיעה בשמיעה ועוד.

תיאור מנגנון המחלה

המחלה היא תורשתית, בדפוס רצסיבי אוטיזומלי ונגרמת על ידי מוטציה בגן נוקליאוטידי שנקרא GFER(אנ') (המכונה גם ALR או בשמרים הגן נקרא Erv1). הגן מיובא לתוך המיטוכונדריה מהציטוזול. התפקיד העיקרי של GFER מתרחש ב IMS, קרי במרחב שבין שתי הממברנות של המיטוכונדריה.

להלן תיאור מסלול חלבון GFER תקין:

חלבונים עשירים ב-Cysteine אשר נמצאים ב- cytosol מיובאים ל-IMS.
חלבונים אלו מקופלים על ידי חלבון שנקרא Mia40 () CHCHD4 בכל תהליך קיפול נוצר קשר SS ואלקטרונים נלקחים מהחלבונים ומועברים לMia40. רק בצורה המקופלת החלבונים יכולים להמשיך ולהיכנס למיטוכונדריה.
בהמשך GFER לוקח את האלקטרונים מ Mia40 ומעביר אותם ל- Cytochrome C המהווה חלק מה- ETC.

כאשר ישנו שיבוש בגן GFER ובפועל החלבון לא לוקח את האלקטרונים מ-Mia 40, מתרחש התהליך הבא:

יעילות ה- ETC פוחתת.
Mia40 יהיה "רווי" ולא יוכל לקפל חלבונים. חלבונים לא מקופלים אלו לא יוכלו להיכנס למיטוכונדריה ולכן:
- למיטוכונדריה יחסרו מספר אבני בניין חשובות ויכולתה להמשיך לפעול תפגע. כך למשל האפשרות ליצור את הקומפלקסים השונים, כולל את קומפלקס I ו- IV, נפגעת וכן אבני בניין הנדרשים לתחזוקה, תיקון, שגיאות, פיצול ואיחוד של המיטוכונדריה.
- ה-IMS יתנפח, כתוצאה מצבירה של משקעי חלבונים שאינם מקופלים או שמקופלים רק באופן חלקי, ויינזק מבנית. נזק זה עלול בהמשך לגרום לבריחה של Cytchrome C ל cytosol ולפעיל מערכת של אותות שמובילה לאפופטוזה, קרי התאבדות התא.
- Mia40 והחלבון המקופל חלקית עשויים לשחרר את האלקטרונים שלהם, בסופו של דבר, כרדיקלים חופשיים הפוגעים במיטוכונדריה, כולל בדנ"א שלה, עד שמצב בו היא אינה יכולה לתקן את עצמה יותר.
תתחיל תגובה UPR-MT.

מעבר לכך, לחלבון GFER יש עוד מספר תפקידים חשובים שעלולים להיות מושפעים במסגרת המחלה, תלוי בסוג המוטציה ומיקומה, לרבות:

GFER הוא חלק ממערכת הבקרה המווסתת התפצלות המיטוכונדרה על ידי היקשרות ל DRP1. פגיעה ב GFER עלולה להוביל להתפצלות תדירה ומואצת של המיטוכונדריה^[3].
GFER פועל לתגבור תהליכי התחדשות בכבד^[4]^[5].

תיעוד המחלה בישראל

לאחר שאובחן בישראל פעוט החולה בתסמונת, הוקמה בישראל עמותה בשם "המסע של אלון" שמטרתה לעודד מציאת תרופה למחלה^[6].

הערות שוליים

^ Di Fonzo A, Ronchi D, Lodi T, Fassone E, Tigano M, Lamperti C, et al., The mitochondrial disulfide relay system protein GFER is mutated in autosomal-recessive myopathy with cataract and combined respiratory-chain deficiency, American Journal of Human Genetics, May 2009, עמ' 594–604
^ Nambot S, Gavrilov D, Thevenon J, Bruel AL, Bainbridge M, Rio M, et al., Further delineation of a rare recessive encephalomyopathy linked to mutations in GFER thanks to data sharing of whole exome sequencing data, Clinical Genetics 92 (2), August 2017, עמ' 188–198
^ Todd LR, Damin MN, Gomathinayagam R, Horn SR, Means AR, Sankar U, Growth factor erv1-like modulates Drp1 to preserve mitochondrial dynamics and function in mouse embryonic stem cells, Molecular Biology of the Cell, April 2010
^ Augmenter of liver regeneration gene therapy using a novel minicircle DNA vector alleviates liver fibrosis in rats
^ Alleviation of Ischemia-Reperfusion Injury in Liver Steatosis by Augmenter of Liver Regeneration Is Attributed to Antioxidation and Preservation of Mitochondria
^ המסע של אלון, אתר העמותה