העיר נוסדה באמצע המאה ה-19 בשם "אלנדייל" (Allendale). היא שינתה את שמה לקיסימי ב-1883 כאשר התאגדה רשמית כעיר. בעקבות מיזם יבוש ביצות שיזם המילטון דיסטון מפילדלפיה יובשו שטחים ניכרים (כ-8,000 קמ"ר) של שטחי ביצה ונבנו תעלות שאפשרו הבאת סחורות לעיר. ייבוש ובניית התעלות אפשר את התפתחותה של העיר. במקביל החלו להיבנות מסילות ברזל בפלורידה, וקישור העיר במסילת ברזל לסנפורד ולקווי מסילות הברזל הפך את העיר למרכז תחבורה.
קישור זה הקל על התחבורה אל העיר מחד, אולם פגע בסחר באמצעות תעלות מאידך. בשנת 1885 קושרה העיר טמפה לקווי מסילות הברזל, ומעמדה של קיסימי ירד. השפל כלכלי שהחל בשנת 1893 עצר את הפיתוח של העיר, וכן קרות שפגעו בפרדסים בשנים 1894–1895 פגעו בענפי גידול ההדרים שהיוו מרכיב מרכזי בכלכלת העיר, שהתבססה החל מתקופה זו בעיקר על גידול בקר.
השינוי במעמדה של העיר התרחש בשנת 1971 עם הקמת אתר הנופש דיסניוורלד. קרבת העיר לאתר נופש הפכה את אותה למרכז תיירותי, וכיום עיקר כלכלת העיר מתבססת על התיירות.
