לומברוזו דחה את ההנחה העומדת ביסוד הקרימינולוגיה הקלאסית של ימיו, לפיה הפשע הוא נטייה המצויה בטבע האדם. במקומה הגה תאוריה מורכבת, השואבת אלמנטים מהפיזיונומיה, האאוגניקה, הפסיכיאטריה והדרוויניזם החברתי. התאוריה של לומברוזו (השייכת כיום לתחום הקרימינולוגיה האנתרופולוגית) טוענת כי הנטייה לפשע היא מורשת וכי מי ש"נולד פושע" ניתן לזיהוי על ידי מאפיינים חיצוניים, שבבסיסם ההנחה כי הנטייה לפשע היא אטביסטית.
התאוריה זכתה בזמנה להצלחה, ובמשך זמן מה היוותה בסיס למחקרים נוספים, ולחקיקה שהתקבלה במדינות שונות שנועדה להגביל ולסמן את הפושעים מטבעם. הנחות היסוד שלה הם: האדם הוא יצור דטרמיניסטי; העבריין נולד עבריין (עבריינים מלידה) והעבריין סובל מאטביזם.
בשנת 1885 הצליח לומברוזו לפתח מכשיר שקלט והציג שינויים בלחץ הדם, וזכה להצלחה מסוימת בסיוע לפיענוח תיקים במשטרה[1].