קאופמן הוא בן למשפחה יהודית מניו יורק. בגיל 14 עבר יחד עם הוריו ואחותו לגור במדינת קונטיקט. בתום לימודי התיכון בשנת 1976 למד זמן מה באוניברסיטת בוסטון, אך החליט לעבור לבית הספר לקולנוע של אוניברסיטת ניו יורק, בו התעניין בעיקר בלימודי משחק ובימוי והצטיין כשחקן קומי. בסוף שנות ה-80 של המאה ה-20 התגורר במינאפוליס ולמד עבודות שונות לפרנסתו.
ב-1991 עבר לגור בהוליווד.
לאחר מכן קאופמן שב לעבוד עם ספייק ג'ונס בסרטו מ-2002, "אדפטיישן" ("הסתגלות" או "עיבוד" באנגלית)[4]. עבודה זאת העניקה לו מועמדות אוסקר שנייה ופרס נוסף של האקדמיה הבריטית. הסרט נוצר כחוויה אישית שלו, כשנשכר לעבד ספר ביוגרפי על סחלבים לסרט, והבין שהספר פשוט לא מתאים להיות מוסרט, והעיבוד נעשה לסיפורו של תסריטאי שמנסה לעבד ספר שלא יכול להיות מתוסרט[5]. קאופמן העביר את התסריט למעסיקיו, בהבטחה שהוא לעולם לא יעבוד שוב, אך הם נהנו מהתסריט כל כך עד שהחליטו לבטל לחלוטין את הפרויקט המקורי לטובת הגרסה של קאופמן[6]. לאחר מכן, באותה שנה, כתב את "וידויים של מוח מסוכן", סרט ביוגרפי על חייו של צ'אק באריס, מנחה שעשועוני טלוויזיה נודע. הסרט גם היווה את הבכורה של ג'ורג' קלוני כבמאי.
ב-2004 כתב את התסריט לסרט "שמש נצחית בראש צלול"[7], עליו הוא קיבל את פרס האוסקר הראשון שלו כתסריטאי הטוב ביותר, והפרס השלישי שלו מהאקדמיה הבריטית.
ב-2015 כתב, ביים והפיק את הסרט "אנומליסה" שזכה לביקורות חיוביות[9].
רומן הביכורים של קאופמן, "אנטקינד", יצא לאור ביולי 2020. קאופמן אמר בשנת 2016 כי הרומן נכתב כך שלא יהיה ניתן לתיאור, והוא עצמו חשב עליו כי הוא "סרט בלתי אפשרי". ב"אנטקינד" מבקר הקולנוע ב' רוזנברג מנסה להיזכר בסרט אנימציה באורך שלושה חודשים. מאמין שהסרט הוא ההזדמנות האחרונה שלו להשיג את הכבוד וההערצה של חבריו, ב' יוצא למסע אבסורדי החוקר את הקומדיה, תורת הקולנוע, הפילוסופיה והפרשנות החברתית על פני 706 עמודי הספר.