למוטריג'ין (משווקת כלָמיקטָל על ידי גלקסו סמית' קליין) היא תרופה אנטי-אפילפטית ומשתמשים בה בטיפול באפילפסיה, התקף גלאסטי ובהפרעה דו-קוטבית. עבור אפילפסיה משתמשים בה על מנת לטפל בהתקפים מוקדיים, התקפי טוני-קלוני ראשוניים ומשניים והתקפים הקשורים בתסמונת לנוקס-גסטו. כמו תרופות אנטי-אפילטיות רבות אחרות גם למוטריג'ין פועלת כמייצבת מצב רוח יעילה ולמעשה היא התרופה היחידה המאושרת על ידי FDA למטרה זו מאז הליתיום, תרופה שאושרה כמעט 30 שנה קודם לכן. היא מקובלת כטיפול תמיכתי בדו-קוטביות סוג I. משום שהיא לא קרובה מבחינה כימית לתרופות אנטי-אפילפטיות אחרות (משום שלמוטריג'ין היא פנילטריאזין) יש לה, באופן יחסי, מעט תופעות לוואי ואינה דורשת מעקב בבדיקות דם במונותרפיה. הדרך המדויקת בה פועלת למוטריג'ין אינה ידועה. יש הסבורים שהיא חוסמת תעלות נתרן אף על פי שלמוטריג'ין חולקת תופעות לוואי דומות עם תרופות נוגדות פרכוסים שאינן קשורות אליה, הידועות בכך שהן בולמות את תעלות הנתרן (למשל, Oxcarbazepine).
שימושים רפואיים
אפילפסיה ופרכוסים
למוטריג'ין היא תרופה מאושרת בארצות הברית לטיפול בהתקפים מוקדיים[1]. למוטריג'ין היא אחת התרופות המעטות שאושרו על ידי FDA לטיפול בהתקפים הקשורים לתסמונת לנוקס-גסטו – צורה חמורה של אפילפסיה. היות שהתסמונת מתפתחת, בדרך כלל, לפני גיל ארבע, היא מתקשרת עם עיכובים התפתחותיים. אי אפשר לרפא את התסמונת והטיפול הוא, לעיתים קרובות, מורכב והחלמה מלאה היא נדירה. הסימפטומים כוללים התקפים א-טוניים (הידועים גם בשם התקפי נפילה) שבהם יש איבוד קצר של טונוס השרירים ושל ההכרה הגורמים לנפילה פתאומית. למוטריג'ין מפחיתה באופן משמעותי את תכיפות ההתקפים בתסמונת לנוקס-גסטו והיא אחת משתי התרופות הידועות בכך שהן מפחיתות את חומרת התקפי הנפילה[2]. שילוב עם ולפוראט הוא שכיח אך הוא מעלה את הסיכון לפריחה הנגרמת על ידי למוטריג'ין ומצריך מינון מופחת בשל פעולת הגומלין בין שתי תרופות אלה[3].
הפרעה דו-קוטבית
בעוד שתרופות אנטי-אפילפטיות מסורתיות הן בעיקר נגד מאניה הרי ההוכחה הטובה ביותר ליעילותה של למוטריג'ין היא בכך שהיא מהווה טיפול מונע בהפרעה דו-קוטבית. כתוצאה מכך היא אושרה בארצות הברית לטיפול תמיכתי בדו-קוטביות I. נראה שהתרופה לא יעילה בטיפול במחזור מהיר של דו-קוטביות[4]. על פי מחקרים ב-2007 יכולה למוטריג'ין לטפל בדיכאון שבדו-קוטביות מבלי לגרום למאניה, היפומאניה, למצבים מעורבים או למחזור מהיר[5].
ההוכחה ליעילותה של למוטריג'ין בטיפול במקרי מצב רוח שהיו קיימים קודם היא חלשה יותר. לא הוצגה יעילות בטיפול של מאניה חריפה[6] ויש מחלוקת לגבי יעילותה של התרופה בטיפול בדיכאון שבדו-קוטביות חריפה. האגודה האמריקנית לפסיכיאטריה (APA) ממליצה על למוטריג'ין, בקווים המנחים שלה, כתרופת קו ראשון לטיפול בדיכאון חריף בדו-קוטביות II[7]. היות שהקווים המנחים האלה הם בני יותר מחמש שנים מציינת האגודה בדף הבית שלה ש"אי אפשר להתייחס כבר לקווים המנחים האלה כעדכניים"[8]. במאמרים שפורסמו ב-2008 נסקרו ההוכחות מניסויים שלא פורסמו ולא התייחסו אליהם בקווים המנחים של APA מ-2002 והמסקנה בהם היא "שיעילותה של למוטריג'ין היא מאוד מוגבלת, אם קיימת בכלל בטיפול בדיכאון של דו-קוטביות חריפה[4][9]. עם זאת מצא אותו חוקר (Calabrese) שהייתה תועלת בשימוש בלמוטריג'ין לחולים שסבלו מדיכאון חריף (בניגוד לדיכאון קל או בינוני) לעומת פלצבו[10].
מכניזם אחד שהציעו אותו עבור למוטריג'ין כולל את ההשפעה על תעלות הנתרן[15] אף על פי שיש צורך לבסס זאת אצל בני אדם. מחקרים פרמקולוגיים מעלים את האפשרות שלמוטריג'ין מדכאת את תעלות הנתרן הרגישות למתח חשמלי ובכך מייצבת את הממברנות הנוירוניות וכתוצאה מכך מווסתת את שחרור הטרנסמיטור הקדם סינפטי של חומצות האמינו המגדילות את הגרוי (למשל גלוטמט וחומצה אספרטית[16]).
תופעות לוואי
במידע על המרשם מפורסמת בארצות הברית אזהרה על תגובה בעור מסכנת חיים לרבות תסמונת סטיבנס-ג'ונסון ותסמונת לייל. היצרן מציין שכמעט כל המקרים האלו מופיעים בשבוע השני עד השמיני של נטילת התרופה וכן אם מפסיקים את נטילתה בפתאומיות ואחרי כן מחדשים את המינון הרגיל. חולים חייבים לפנות לטיפול רפואי בכל מקרה של פריחה בעור משום שקיומה מרמז על אפשרות שיש לתרופה תופעת לוואי חמורה ואפילו מסכנת חיים. לא כל הפריחות הקורות בזמן שלוקחים למוטריג'ין מתפתחות לתסמונות הנ"ל. בין 5% ל-10% מן החולים מפתחים פריחה אבל רק אחד מאלף יפתח פריחה חמורה.
יש הוכחה לכך על אינטראקציות בין למוטריג'ין והורמונים נשיים מה שיכול להיות בעל עניין מיוחד לנשים המשתמשות באמצעי מניעה מבוססי אסטרוגן. הוכח שאתיניל אסטרדיול, הרכיב באמצעי מניעה אלה מפחית את רמת הלמוטריג'ין[19]. נשים המתחילות להשתמש באמצעי מניעה המכילים אסטרוגן פומי[20] יצטרכו להגדיל את מינון הלמוטריג'ין כדי לשמור על רמה יעילה של התרופה בדם. כמו כן נשים עלולות לחוות עלייה בתופעות הלוואי של למוטריג'ין עם הפסקת נטילת הגלולה. זה יכול לכלול את 'השבוע ללא גלולה' כאשר בבדיקות רואים שרמת הלמוטריג'ין עלתה כפליים. מחקר אחר הראה עלייה משמעותית ברמת הורמון מגרה זקיק (FSH) ובהורמון מחלמן (LH) אצל נשים הנוטלות למוטריג'ין עם אמצעי מניעה פומי בהשוואה לנשים שנוטלות רק אמצעי מניעה פומי[21]. עם זאת עליות אלה לא היו יחד עם עלייה ברמת הפרוגסטרון דבר המציין שאמצעי המניעה הפומיים המשיכו לשמור על דיכוי הביוץ[22].
הריון והנקה
שימוש בלמוטריג'ין בזמן הריון מומלץ רק אם התועלת עולה על הסיכונים האפשריים. בספטמבר 2006 הוציא FDA אזהרה הקובעת שנטילת למוטריג'ין בזמן השליש הראשון של ההיריון עלול להגדיל את הסיכון לשפה שסועה אצל יילודים[23]. מאז נמצא במחקרים ששיעור המומים המולדים אצל תינוקות שנחשפו ללמוטריג'ין ברחם הוא קטן יחסית (4-1%)[24][25] בהשוואה לשיעור של 3% באוכלוסייה שאינה מטופלת. במחקר נוסף שנעשה ב-2009 על תפיסה קוגניטיבית אצל ילדים (גיל ממוצע 4.2) שנחשפו ללמוטריג'ין ברחם לא נמצא שום ממצאים מנוגדים[26].
למוטריג'ין נמצא בחלב אם. היצרן אינו ממליץ על הנקה בזמן הטיפול. בכתב העת "Medications and Mothers' Milk", סקירה של ספרות מדעית היוצאת לעיתים תכופות, מדורגת למוטריג'ין כ-L3: בטוחה יחסית[27].
תופעות אחרות
למוטריג'ין נקשר לרקמות הכוללות מלנין כמו קשתית העין. התוצאות ארוכות הטווח של זה אינן ידועות[28].
חולים אחדים דיווחו על אובדן ריכוז גם במינונים נמוכים מאוד, בעוד שאחרים דיווחו על עלייה בערנות ובריכוז. גלקסוסמיתקליין חקרו את השפעתה של למוטריג'ין על ADHD. התוצאות לא היו חד משמעיות[29].
ידוע שלמוטריג'ין משפיעה על השינה. מחקרים על קבוצות קטנות (15-10) של חולים דיווחו שלמוטריג'ין מגדילה את היציבות בשינה (מגדילה את זמן שנת רע"מ REM מפחיתה את מספר שינויי התנוחה ומפחיתה את זמן השינה של גלים איטיים[30]) ולא הייתה שום השפעה על הערנות[31] ועל ישנוניות ביום ותפקוד קוגניטיבי[32]. עם זאת במחקר רטרוספקטיבי על תיקים רפואיים של 109 חולים נמצא ש - 7.7% מן החולים חוו 'תופעת עוררות' וסבלו מנדודי שינה קשים מנשוא ובגללם נאלצו להפסיק את הטיפול בתרופה[33].
למוטריג'ין עלולה לגרום להתקפים מסוג קפיצה מיוקלונית, בדרך כלל זמן קצר אחרי תחילת נטילת התרופה[34]. כשמשתמשים בתרופה לטיפול באפילפסיות מיוקלוניות כמו אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים יש להשתמש במינונים נמוכים מהרגיל משום שאפילו מינון בינוני עלול לגרום להתקפים כולל, אפילו, התקף טוני-קלוני העלול להתפתח לסטטוס אפילפטיקוס שהוא מהווה, כבר, מצב חרום.
במינון גבוה מדי עלולה למוטריג'ין לגרום להתקפים בלתי נשלטים אצל רוב החולים ללא קשר לקבוצת החולים[35].
^Goldberg JF, Calabrese JR, Saville BR, Frye MA, Ketter TA, Suppes T, Post RM, Goodwin FK. (2009). "Mood stabilization and destabilization during acute and continuation phase treatment for bipolar I disorder with lamotrigine or placebo". Clinical Psychiatry. 70 (9): 1273–80. doi:10.4088/JCP.08m04381. PMID19689918.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^Goldsmith DR, Wagstaff AJ, Ibbotson T, Perry CM (2003). "Lamotrigine: a review of its use in bipolar disorder". Drugs. 63 (19): 2029–50. PMID12962521.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^"Main page". Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder Second Edition. American Psychiatric Association. נבדק ב-15 באוגוסט 2010. {{cite web}}: (עזרה)
^Calabrese JR, Huffman RF, White RL, Edwards S, Thompson TR, Ascher JA, Monaghan ET, Leadbetter RA (2008). "Lamotrigine in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebo-controlled clinical trials". Bipolar disorders. 10 (2): 323–333. doi:10.1111/j.1399-5618.2007.00500.x. PMID18271912.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^Calabrese JR, Geddes JR, Goodwin GM (2009). "Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials". Psychiatry. 194 (1): 4–9.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^Berwaerts, K; Sienaert P; De Fruyt J (2009). "Teratogenic effects of lamotrigine in women with bipolar disorder". Tijdschr Psychiatr (בהולנדית). 51 (10): 741–50. PMID19821242.
^Prakash; Prabhu LV; Nasar MA (באוקטובר 2007). "Lamotrigine in pregnancy: safety profile and the risk of malformations". Singapore Med J. 48 (10): 880–3. PMID17909669. {{cite journal}}: (עזרה)
^McVearry, KM; Gaillard WD; VanMeter J; Meador KJ (בדצמבר 2009). "A prospective study of cognitive fluency and originality in children exposed in utero to carbamazepine, lamotrigine, or valproate monotherapy". Epilepsy Behav. 16 (4): 609–16. doi:10.1016/j.yebeh.2009.09.024. PMID19892603. {{cite journal}}: (עזרה)
