גרהאם נולדה בהונולולו שבהוואי. כשהייתה בת חמש הוריה התגרשו ואמה עברה ללונדון. גרהאם נשארה עם אביה והם עברו להתגורר בוושינגטון די. סי. גרהאם גילתה את עולם המשחק כבר בבית הספר היסודי. בתיכון הצטרפה לקבוצת מעודדות ששילבה ריקוד בהופעותיה. גרהאם החלה לשחק בתיאטרון הקהילתי והשתתפה בהפקות נוספות שקיבלו אותה לשורותיהן.
גרהאם הופיעה לראשונה בטלוויזיה ב-1995, כאשר שיחקה את דמותה של שלי במשך כחמישה פרקים בסדרה "קרוליין בעיר הגדולה".
בשנת 1996, גרהאם שיחקה בתפקיד הראשי בקומדיות: "עיירות" ו"חברה טובה". שתיהן לא נחלו הצלחה.
בשנת 1997, התארחה בסדרות "חוק וסדר" ו"סיינפלד".
ב-1998, שיחקה בתפקיד הראשי בסדרה "קונרד בלום", אך גם סדרה זו לא הצליחה.
בשנת 2000 נבחרה לגלם את דמותה של לורליי גילמור, תפקיד ראשי בסדרת הדרמה "בנות גילמור", אותו היא גילמה במשך שבע עונות לצד השחקנית אלקסיס בלדל, עד סיומה של הסדרה בשנת 2007. בנוסף, הפיקה גרהאם 11 פרקים מתוך הסדרה. לאחר הסדרה וגם במקביל אליה, גראהם לקחה חלק בהפקות רבות נוספות, ביניהן סרטי קולנוע וסרטי סטודנטים. ב-2007, שיחקה בסרט "אמרתי לך!" בכיכובן של מנדי מור ודיאן קיטון.
ב־9 באוקטובר 2009, הוכרז שגרהאם תחליף את מאורה טיארני, בסדרת הטלוויזיה "הורים במשרה מלאה", בתור אם חד הורית, שרה ברוורמן.
טיארני עזבה את התוכנית כדי לטפל במחלת הסרטן שלה. ב-2011 החלה העונה השלישית של הסדרה.
בשנת 2013, הוציאה גרהאם את הרומן הראשון שלה "יום אחד, יום אחד, אולי".
בשנת 2014 שיחקה למספר פרקים בסדרה הקומית "טיפול אונליין" ברשת שואוטיים בכיכובה של ליסה קודרו.
בשנת 2016 שיחקה בתפקיד ראשי בסרט הקומי "חטיבת ביניים: השנים הגרועות של חיי" בתפקיד ג'ולס, ושבה לגלם את דמותה של לורליי גילמור בסדרת הספין אוף "בנות גילמור: שנה בחייהן" למשך 4 מיני-סרטים. בנובמבר אותה שנה הוציאה את הספר השני שלה "מדברת הכי מהר שאני יכולה: מבנות גילמור לבנות גילמור (וכל מה שביניהם)". הספר הפך לרב מכר.
בשנת 2018, יצא ספרה השלישי "מסקנה, אל תדאג מזה".
החל משנת 2020, היא משחקת בדרמה המוזיקלית "הפלייליסט של זואי", את דמותה של ג'ואן, הבוסית של זואי.
חיים אישיים
משנת 2010, היא בזוגיות עם השחקן פיטר קראוזה. הם נפגשו לראשונה ב-1995 כאשר השתתפו בקומדיית המצבים "קרולין בעיר הגדולה", והפכו לזוג כאשר שיחקו אחים בסדרה "הורים במשרה מלאה". הם מתגוררים יחד בלוס אנג'לס.