חוסיין אל-חוסייני, בן למשפחת חוסייני, נולד בירושלים בסביבות אמצע המאה ה-19. אביו, סלים אל-חוסייני, היה איש ציבור נכבד בשלטון המקומי וכיהן אף הוא בתפקיד ראש עיריית ירושלים בשנות ה-80 וה-90 של המאה ה-19. חוסיין אל-חוסייני קיבל את תפקיד ראש העיר בשנת 1909, ובמהלך כהונתו עסק נמרצות בפיתוח התשתיות בעיר.
תחת הנהגתו רוצפו רחובות העיר העתיקה, שופרו שירותי הניקיון והתברואה, והחל ביצועו של פרויקט ביוב[1] שמומן בחלקו בידי יהדות התפוצות.
מאמצי הפיתוח שלו זכו להערכת תושבי העיר המוסלמים, הנוצרים והיהודים.[1]
בריאיון לעיתון המצרי "אל-אקדאם" במרץ 1914 עמד על ההבחנה שבין הציונות, שאינה מאיימת על "פלסטין", לבין ההתיישבות היהודית בפועל בה המהווה סכנה אמיתית, ומחייבת הטלת מגבלות מסוימות על מכירת קרקעות ליהודים. החל מ-1915 עמד חוסיין אל-חוסייני גם בראש ארגון הסהר האדום, שבצד התפקיד הרפואי שמילא בשנות מלחמת העולם הראשונה קידם הבנה בין ערבים ויהודים בעיר.