PROFILPELAJAR.COM

זיפרסידון
	מבנה הזיפרסידון
שם IUPAC
	5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one
שמות מסחריים בישראל
	גאודון
נתונים כימיים
כתיב כימי	C21H21N4ClOS
מסה מולרית	412.936 גרם למול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית	60%
זמן מחצית חיים	7 שעות
הפרשה	שתן וצואה
בטיחות
מעמד חוקי	תרופת מרשם, בישראל הצורה הפומית נכללת בסל הבריאות
קטגוריית סיכון בהריון	קטגוריית סיכון B3 (אוסטרליה), קטגוריית סיכון C
דרכי מתן	דרך הפה, הזרקה תוך-שרירית
מזהים
קוד ATC	N05AE04
מספר CAS	146939-27-7
PubChem	60854
ChemSpider	54841

זיפרסידון (משווק תחת השמות המסחריים "גאודון" (Geodon) ו-"זלדוקס" (Zeldox) על ידי חברת פייזר (Pfizer)) הוא תרופה אנטיפסיכוטית לא טיפוסית (אטיפית). מבחינה כימית הוא נגזרת של בנזיסוקסזול.^[1]

זו התרופה החמישית מן הסוג הזה שאושרה לשימוש טיפולי בארצות הברית החל משנת 2001. ה-FDA אישרה אותו בהתוויות של סכיזופרניה, מאניה חריפה ובמצבים מעורבים של הפרעה דו־קוטבית. בצורה הניתנת להזרקה אושר לטיפול באי שקט חריף אצל חולי סכיזופרניה המתאימים לטיפול בזיפרסידון.

התרופה נמצאת בשימוש גם מחוץ להתוויות הרשמיות (off-label) בהפרעות פסיכוטיות שאינן חלק מסכיזופרניה, בטיפול אחזקתי- מונע בסכיזופרניה ובהפרעה הדו־קוטבית, לפעמים במצבי דיכאון, חרדה והפרעה טורדנית-כפייתית, תוקפנות, שטיון, הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות, אוטיזם והפרעת דחק פוסט טראומטית.

כתרופה בדרך פומית זיפרסידון ניתן כמלח הידרוכלורידי. מספקים אותו בצורת קפסולות (כמוסות) של 20 ,40 ,60, ו-80 מ"ג. בהזרקה תוך-שרירית משתמשים במלח מסילט טריהידרט באבקה שעברה ליופיליזציה.

יש לו קרבה כימית מסוימת עם ריספרידון.

פרמקולוגיה

פרמקודינמיקה

זיפרסידון מתקשר אין ויטרו תוך זיקה (אפיניות) גבוהה אל הקולטנים הדופמינרגים D2 ו-D3, הקולטנים הסרוטונינרגים 5HT2A ,5HT1A, 5HT 2C, 5HT1D, וכן אל הקולטנים האדרנרגים α1. יש לו זיקה בינונית לקולטנים היסטמינרגים H1. זיפרסידון פועל כאגוניסט חלקי על 5HT1 וכאנטגוניסט על D2, 5HT1D ו- 5HT2A. יש לו גם פעולה של עיכוב השאיבה מחדש של הסרוטונין והנורדרנלין במרחב הסינפסטי. להבדיל מתכשירים אנטיפסיכוטיים אחרים, אין לזיפרסידון זיקה משמעותית לקולטנים mACh (כולינרגים מוסקרינים) ולכן אין לו תופעות לוואי אנטיכולינרגיות.

פרמקוקינטקיה

זיפרסידון פועל בצורתו המקורית, בעוד שהמטבוליטים שלו אינם פעילים. החומר עובר מטבוליזציה בעיקר בכבד. חשוב לציין שהספיגה המיטבית של התרופה מושגת אם היא ניתנת ביחד עם אוכל. הזמינות הביולוגית אחרי מתן פומי הוא כ-60%, כשהתכשיר נבלע בצמוד לאוכל. אם הוא ניתן בצום הזמינות הביולוגית יורדת למחצית. אחרי מתן בהזרקה הזמינות הביולוגית היא 100%. אחרי מנה אחת המוזרקת תוך שרירית, משיגים שיא בריכוז בנסיוב תוך פחות מ-60 דקות אחרי ההזרקה. ריכוזים יציבים של התרופה בפלסמה מושגים תוך 1–3 ימים. זמן מחצית החיים בפלסמה הוא 7 שעות.

מטבוליזציה

זיפרסידון עובר מטבוליזציה על ידי אלדהיד אוקסידז בכבד. דרך מטבולית פחות משמעותית נוצרת בהשפעת הציטוכרום P450 3A4 ‏(CYP3A4). תרופות המחזקות (דוגמת קארבאמזפין) או מעכבות (דוגמת קטוקונזול) את CYP3A4 יכולים להפחית או, בהתאמה, להעלות את הרמות בדם של זיפרסידון.

פעילות

זיפרסידון נחשב לתכשיר אנטיפסיכוטי בעל "עוצמה בינונית" וזהו אחד מחסרונותיו. לא הוכחה ההשפעה המיטיבה לגבי תסמינים שליליים של סכיזופרניה .

מנגנון הפעולה האנטיפסיכוטית של התרופה קשור ככל הנראה לשילוב של הפעולה האנטגוניסטית על הקולטנים D2 במסלולים המזולימבים ועל הקולטנים 5HT2A בקליפת המוח המצחית. ההשפעה הטיפולית על התסמינים ה"חיוביים" של סכיזופרניה הוסברה על ידי האנטגוניזם ברמת הקולטנים D2, בעוד שההקלה המשוערת בתסמינים שליליים יוחסה לאנטגוניזם ברמת קולטני 5HT2A.^[2]

תופעות לוואי

לזיפרסידון יתרון לעומת תרופות אנטיפסיכוטיות אטיפיות אחרות כמו אולנזפין, קלוזאפין או ריספרידון בכך שמהווה סיכון נמוך לעלייה במשקל.

יש לו אפקט תלוי-מינון של התארכות קלה עד בינונית באינטרוול QT שבתרשים האלקטרוקרדיוגרם. אצל מטופלים הסובלים מדופק לב מואט, הפרעות קצב הלב ומחלות לב מסוימות נדרש ניטור אלקטרוקרדיוגרפי. במקרים בהם האינטרבל QT מתארך בצורה ניכרת נשקלת הפסקת הטיפול.

תופעות לוואי שכיחות יכולות להיות אקתיזיה, ישנוניות, בחילה, עצירות, הפרעות מסוימות במערכת העיכול, לפעמים - לחץ דם נמוך תנוחתי בקימה פתאומית משכיבה לעמידה, עליה ברמת הסוכר בדם.

ההפרעות בתפקוד המיני כמו דיספונקציה של הזקפה או פריאפיזם הן נדירות.

קיימת אפשרות, בהסתברות נמוכה יותר מאשר אצל התרופות האנטיפסיכוטיות הטיפוסיות, לדיסקינזיה מאוחרת.

התוויות

זיפרסידון משמש במתן פומי בעיקר בטיפול בסכיזופרניה ובאפיזודות מניות והפרעה דו-קוטבית. ההזרקה התוך-שרירית נדרשת לפעמים כדי להשיג שליטה מהירה על מצבי אי שקט פסיכוטי בסכיזופרניה. התרופה נוסתה בין היתר בהפרעת דחק פוסט טראומטית.

התוויות-נגד

מומלץ לא להשתמש בזיפרסידון במקרים של הארכה באינטרוול QT ברישום האלקטרוקרדיוגרם. במהלך הטיפול מומלץ לערוך בדיקות אלקטרוקרדיוגרם, אם כי בדיקה זו איננה תנאי הכרחי להתחלת הטיפול. בהתארכות של האינטרוול QT מעבר ל-500ms יש להפסיק את מתן התרופה.

מומלץ להימנע מלהשתמש במקביל לזיפרסידון, בתרופות נוספות העלולות להאריך את האינטרוול QT, כמו תרופות אנטיאריתמיות מן הקבוצה IA ו-III, ב-תיורידזין, גטיפלוקסצין, מוקסיפלוקסצין, מפלוקין והלופנטרין. כמו כן יש להיזהר ממתן התרופה במקרים של ירידה ברמת האשלגן והמגנזיום בדם. התוויות נגד אחרות הן אוטם שריר הלב, אי ספיקת לב והפרעות קצב הלב, כולל ברדיקרדיה. בקשישים הסובלים משיטיון פחות מומלץ טיפול בזיפרסידון בגלל סיכון של עלייה בתמותה.

היסטוריה

זיפרסידון סונתז לראשונה בשנת 1987 במעבדות המחקר המרכזיות של חברת פייזר בגרוטון, קונטיקט. ממציאיו היו פרנק רוברט בוש (Busch) (2018-1956)^[3] ושותפיו: רדן וורת' גרובין, הרי ראלף הווארד הבן וקייל רוברט לימן.

השלב הראשון בניסויים התחיל ב-1995. השם המסחרי הראשון של התרופה היה Zeldox. בשנת 1998 התכשיר אושר לשימוש בשוודיה. אחרי ש-FDA העלתה חששות לגבי תסמונת התארכות האינטרוול QT, נערכו ניסויים קליניים נוספים שתוצאותיהם נבחנו על ידי FDA. לבסוף התרופה אושרה על ידי FDA ב-5 בפברואר 2001.