ב-1947 החל לעבוד כעוזר צלם בהפקות קולנועיות וטלוויזיוניות. בשנת 1963 התמנה לראשונה לצלם ראשי בהפקה הוליוודית עתירת תקציב. היה זה בסרט "אמריקה, אמריקה" של איליה קאזאן. לאחר מכן עבד בקביעות בהוליווד.
ב-1966 צילם את "מי מפחד מווירג'יניה וולף?" וזכה באוסקר. וקסלר היה לצלם האחרון שזכה באוסקר בקטגוריית צילום בשחור-לבן. (בין השנים 1939 ו-1966 הוענקו פרסי האוסקר לצילום בשתי קטגוריות, צבע ושחור-לבן.)
בשנת 1969 ביים וקסלר סרט עלילתי, "בעין עירומה" (Medium Cool), שצולם בסגנון דוקומנטרי ונחשב לפורץ דרך. השפעתו על הקולנוע האמריקאי הייתה רבה והסרט נלמד בבתי ספר לקולנוע ברחבי העולם.
"נועד לתהילה" (Bound for Glory) מ-1976, שעסק בזמר הפולק הנודע, וודי גאת'רי, היה הסרט השני שהקנה לו זכייה באוסקר עבור צילום. לצורך צילומי הסרט עשה וקסלר שימוש חלוצי בסטדיקאם, מנגנון חדש ומהפכני בזמנו, שנועד לייצב את המצלמה בזמן שהצלם נושא אותה על גופו, כדי להפיק צילום נטול רעידות, תוך כדי תנועה.
ב-1978 נתבקש על ידי ידידו, צלם הקולנוע נסטור אלמנדרוס, למלא את מקומו בצילומי הסרט "ימים ברקיע". הפקת הסרט התארכה מעבר למתוכנן ואלמנדרוס נאלץ לעזוב בשל מחויבות קודמת. וקסלר למד בקפידה את הסגנון החזותי שעיצבו אלמנדרוס ובמאי הסרט, טרנס מאליק, והצליח לשמור על המשכיותו ואחידותו באופן מרשים. למרות שצילם לבסוף חלקים נרחבים מהסרט, תרומתו הצטמצמה בכותרות הסרט ל"צילומי השלמה" (Additional Photography). בשל כך נשכחה ברבות השנים תרומתו לסרט, המהווה את אחת מפסגות הצילום בקולנוע המודרני. הסרט זכה באוסקר עבור הצילום, אך היה זה נסטור אלמנדרוס לבדו שאחז בפסלון המוזהב.
בסוף הקריירה שלו הרבה לשתף פעולה עם הבמאי ג'ון סיילס. במקביל לצילום, המשיך וקסלר ליצור סרטים דוקומנטריים שזכו להערכה ולפרסים, ביניהם "Paul Jacobs and the Nuclear Gang" שזכה בפרס אמי ו-"Interview with My Lai Veterans" שזכה באוסקר.