הדיוויזיה הוקמה והוכרה פדרלית כיחידת המשמר הלאומי ב-3 באוגוסט1923 באוקלהומה סיטי, אוקלהומה. היא כללה את חטיבת הרגלים ה-89 של המשמרות הלאומיים של קולורדו ואריזונה, וחטיבת הרגלים ה-90 של המשמר הלאומי של אוקלהומה. כתוצאה משורשי המיליציות הללו, כשהדיוויזיה אורגנה כהלכה, רבים מחבריה היו קלעים ואנשי חוץ מאזורי הגבול המרוחקים של דרום מערב ארצות הברית. המפקד הראשון של הדיוויזיה היה מייג'ור גנרל ביירד ה' מרקהאם.
דיוויזיית חיל הרגלים ה-45 עסקה בתרגילים סדירים אך ללא אירועים גדולים בשנותיה הראשונות, אם כי גורמי קולורדו של הדיוויזיה הוזעקו כדי לעזור לדכא שביתת כריית פחם גדולה. תחילתו של השפל הגדול בשנות ה-30 של המאה ה-20 צמצמה מאוד את מימון ההכשרה והציוד שלה. מייג'ור גנרל רוי הופמן קיבל את הפיקוד ב-1931, ואחריו אלכסנדר מ' תותיל, אלכסנדר א' מקפרן ב-1935, ויליאם ס' קי ב-1936. ב-1937, שוב נקראו חיילי הדיוויזיה, הפעם כדי לעזור לנהל מכת ארבה שפגעה בקולורדו.
סמל תג הכתף המקורי של הדיוויזיה, שאושר באוגוסט 1924, הציג צלב קרס, סמל אינדיאני נפוץ, כמחווה לאזור דרום-מערב ארצות הברית בו הייתה אוכלוסייה גדולה של אינדיאנים. עם זאת, עם עלייתה של המפלגה הנאצית בגרמניה, עם סמל צלב הקרס הידוע לשמצה, הדיוויזיה ה-45 הפסיקה להשתמש בסמל.
ב-16 בספטמבר1940, דיוויזיית הרגלים ה-45, בפיקודו של מייג'ור גנרל ויליאם ס. קי, עברה לשליטת המדינה. זו הייתה אחת מארבע דיוויזיות המשמר הלאומי שעברו לשליטת המדינה באותו יום, לצד דיוויזיות הרגלים ה-30, ה-41 וה-44. אנשיה החלו מיד באימוני קרב בסיסיים בפורט סיל, אוקלהומה. באוגוסט 1941, דיוויזיית הרגלים ה-45 השתתפה בתימרוני לואיזיאנה, התרגילים הגדולים ביותר בזמן השלום בהיסטוריה הצבאית של ארצות הברית. הדיוויזיה הוקצתה לקורפוס ה-8 עם דיוויזיית הרגלים ה-2 ודיוויזיית הרגלים ה-36, והם התמקמו ליד פיטקין, לואיזיאנה. הדיוויזיה עדיין פעלה עם ציוד מיושן ממלחמת העולם הראשונה, לא הצליחה בתרגילים אלו, וספגה ביקורת מצד קצינים שראו אותה "חלשה". למרות הליקויים הללו, פחות מחודש לאחר מכן, הוארך גיוסם של הלוחמים בשמונה עשר חודשים נוספים, למורת רוחם, בגלל החששות מכניסה אמריקנית צפויה למלחמת העולם השנייה.
מלחמת העולם השנייה
במהלך שנת 1942, היא המשיכה את האימונים במחנה בארקלי, טקסס, לפני שעברה לפורט דוונס, מסצ'וסטס, כדי לעבור אימוני תקיפה אמפיביים כהכנה לפלישה לאיטליה. לאחר מכן היא עברה למחנה פיין, ניו יורק לזמן קצר לאימוני לוחמה בחורף, אך לא הצליחה להתאמן בשל מזג אוויר ירוד מתמשך. בינואר 1943 היא עברה לפורט פיקט, וירג'יניה, להכשרתה האחרונה. הדיוויזיה, בפיקודו של מייג'ור גנרל טרוי מידלטון, חייל בצבא הסדיר ומעוטר מלחמת העולם הראשונה, עברה למחנה פטריק הנרי בנמל המפטון רודס, כדי להמתין להעברתה לאירופה.
שני הפיקודים הקרביים של הדיוויזיה, חטיבות הרגלים ה-89 וה-90, הושבתו ב-1942, מכיוון שהצבא העדיף פיקודים קטנים ורסטיליים יותר ברמת הגדוד והרגימנט לסכסוך החדש. דיוויזיית הרגלים ה-45 כללה את רגימנטים הרגלים ה-157, ה-179 וה-180. לדיוויזיה הוקצו גם רגימנטים ארטילריית השדה ה-158, ה-160, ה-171 וה-189, פלוגת הקשר ה-45, פלוגת החימוש ה-700, פלוגת שלישות 45, פלוגת סיור 45, גדוד הנדסה קרבי 120 וגדוד רפואה 120.
לאחר מכן נשלחה הדיוויזיה שוב למנוחה, ובאוגוסט 1944 השתתפה בנחיתות בדרום צרפת, כחלק מהארמייה השביעית לצד הדיוויזיות ה-3 וה-36. לאחר מכן לחמה הדיוויזיה בקרבות בהרי הווז' ובאלזס, ובינואר 1945 התגוננה הדיוויזיה נגד מבצע נורדווינד הגרמני. לאחר מכן לחמה הדיוויזיה במתקפת ריינלנד-פפאלץ ובהמשך חצתה את הריין והמשיכה במסעה ללב גרמניה. ב-3 באפריל כבשה הדיוויזיה את אשפנבורג, וב-20 באפריל כבשה את נירנברג. הדיוויזיה חצתה את נהר הדנובה ב-27 באפריל, ושחררה 32,000 שבויים ממחנה הריכוז דכאו ב-29 באפריל 1945. הדיוויזיה כבשה את מינכן במהלך היומיים הבאים, והחזיקה את העיר עד ליום הניצחון באירופה. במהלך החודש הבא נשארה הדיוויזיה במינכן והקימה נקודות איסוף ומחנות למספרים האדירים של הכוחות הנכנעים של הצבאות הגרמניים. מספר השבויים שנלקחו על ידי הדיוויזיה ה-45 במהלך כמעט שנתיים של לחימה הסתכם ב-124,840 איש. לאחר מכן, הדיוויזיה הייתה אמורה לעבור לזירת האוקיינוס השקט כדי להשתתף בפלישה ליפן היבשתית באי הונשו, אך תוכניות אלו נגנזו בעקבות כניעת יפן. במהלך המלחמה נהרגו 3,547 מחיילי הדיוויזיה ו-14,441 נפצעו.
לאחר המלחמה
רוב הדיוויזיה חזרה לניו יורק בספטמבר 1945, ומשם נסעה למחנה בואי, טקסס. ב-7 בדצמבר 1945 הושבתה הדיוויזיה מהכוח הפעיל וחבריה הועברו ליחידות אחרות של הצבא. בשנה שלאחר מכן, ב-10 בספטמבר1946, הוקמה מחדש דיוויזיית הרגלים ה-45 כיחידה של המשמר הלאומי.
מלחמת קוריאה
עם פרוץ מלחמת קוריאה שימשה הדיוויזיה כמאגר של תגבורת לדיוויזיות שנשלחו לקוריאה, ובינואר 1951 היא סיפקה 650 מתגייסים לשירות מעבר לים. מאוחר יותר באותו חודש, היא קיבלה 4,006 מתגייסים חדשים לשלושת רגימנטים החי"ר ויחידות הארטילריה שלה, וכל יחידה יצרה תוכנית אימונים של 14 שבועות כדי להכין את החיילים החדשים הללו ללחימה. בגלל אבדות כבדות ושיעורי תגבור איטיים, הצבא ציפה מהמשמר הלאומי שיספק יחידות נוספות כדי להקל על הארמייה השמינית הנצורה. באותה תקופה, דיוויזיית הרגלים ה-45 הייתה מורכבת ברובה מסטודנטים או בוגרים טריים ורק כ-60 אחוז מחיילי הדיוויזיה שלה ערכו אימונים ותרגילים עם הדיוויזיה במשך שנה או יותר. בנוסף, רק לכ-20 אחוז מאנשיה היה ניסיון קודם בשירות צבאי ממלחמת העולם השנייה. עם זאת, הדיוויזיה הייתה אחת מארבע דיוויזיות המשמר הלאומי שזוהו כנמצאות בין המוכנות ביותר ללחימה בהתבסס על יעילות הציוד, האימונים וההנהגה שלה. כתוצאה מכך, בפברואר 1951, קיבלה דיוויזיית הרגלים ה-45 התרעה שהיא תפליג ליפן. בדצמבר 1951 נפרסה הדיוויזיה בקוריאה, שם הועמדה תחת פיקוד הקורפוס ה-1 של הארמייה השמינית במשך רוב העימות. היא נפרסה סביב צ'ורון והוקצתה להגן על נתיבי המפתח מאותו אזור לתוך סיאול. השטח היה קשה ומזג האוויר היה גרוע באזור.
דיוויזיית הרגלים ה-45, יחד עם דיוויזיית הרגלים ה-7, נלחמו בהתקפות סיניות חוזרות ונשנות לאורך כל קו החזית לאורך שנת 1952, וכוחות סיניים תקפו תכופות את גבעת באלדי העתיקה בסתיו של אותה שנה. בערך באותה תקופה, דיוויזיית הרגלים ה-45 ויתרה על הפיקוד על גבעת באלדי העתיקה לידי דיוויזיית הרגלים ה-2. כמעט מיד פתחו הסינים במתקפה מרוכזת על הגבעה, והכריחו את הכוחות האמריקאים לסגת. סופות גשמים עזות מנעו מהדיוויזיות להשתלט מחדש על הגבעה במשך כחודש, וכאשר היא נכבשה לבסוף היא בוצרה בכבדות כדי למנוע התקפות נוספות. גדוד הטנקים 245 נשלח לתקוף עמדות סיניות במהלך סוף 1952, אך רוב הדיוויזיה החזיקה בקו הגנה נייח נגד הסינים.
בתחילת 1953, כוחות צפון קוריאה פתחו במתקפה בקנה מידה גדול נגד גבעה 812, שהייתה אז בשליטת פלוגה K, גדוד 3, רגימנט הרגלים ה-179. הקרב על היל איורי שלאחר מכן היה אחד מסדרת התקפות גדולות יותר של כוחות סיניים וצפון קוריאה, אשר יצרו קרבות כבדים יותר מאשר בשנה הקודמת. התקפות אלו נערכו בעיקר על מנת להבטיח עמדה טובה יותר במהלך המשא ומתן המתמשך להפוגה. הכוחות הסיניים המשיכו להפעיל התקפות מרוכזות על קווי כוחות האו"ם, כולל דיוויזיית הרגלים ה-45, אך הדיוויזיה הצליחה להחזיק את רוב שטחה, ונותרה נייחת עד תום המלחמה בקיץ 1953.
במהלך מלחמת קוריאה ספגה דיוויזיית הרגלים ה-45 4,004 נפגעים, שכללו 834 הרוגים ו-3,170 פצועים.
לאחר מכן
הדיוויזיה סיירה לזמן קצר באזור המפורז הקוריאני לאחר חתימת שביתת הנשק שסיימה את המלחמה, אך רוב אנשיה חזרו הביתה וחזרו למעמד של המשמר הלאומי ב-30 באפריל1954. תגי הדיוויזיה הוחזרו לאוקלהומה ב-25 בספטמבר אותה שנה, סיום רשמית לנוכחות הדיוויזיה בקוריאה.
הדיוויזיה נשארה כיחידה של המשמר הלאומי של אוקלהומה, ולא השתתפה בפעולות גדולות לאורך שאר שנות ה-50 מלבד אימוני סוף שבוע וקיץ רגילים. בשנת 1963 התארגנה הדיוויזיה מחדש בהתאם לתוכנית דיוויזיות צבא היעד של ארגון מחדש, אשר הביאה להקמת חטיבות 1, 2 ו-3 בתוך הדיוויזיה. חטיבות אלו לא השתתפו בפריסות או אירועים גדולים, והושבתו חמש שנים מאוחר יותר ב-1968. באותה שנה, עקב חוסר הצורך הנתפס בכל כך הרבה מערכים גדולים במשמר הלאומי, הושבתה דיוויזיית הרגלים ה-45, כחלק ממהלך גדול יותר לצמצום מספר דיוויזיות המשמר הלאומי מ-15 לשמונה, בעוד הגדלת מספר החטיבות הנפרדות משבע ל-18. במקומה הוקמה חטיבה 45 (נפרדת) העצמאית. חטיבת הרגלים ה-45 קיבלה את כל המורשת של הדיוויזיה ה-45, כולל תג הכתף שלה. כמו כן הופעלו מיחידות הדיוויזיה קבוצת תותחי השדה ה-45, אשר מאוחר יותר הפכה לחטיבת הכיבוי ה-45, ופיקוד הכוח ה-90.