סנטנה החל את קריירת הבוגרים בשנת 1998 בסן טלמו, ששיחקה אז בליגה הארגנטינאית השלישית, ומשם עבר לאלמגרו. בשנת 2001 עבר לשחק בליגת העל הארגנטינאית, כאשר חתם בסן לורנסו, וזכה עם הקבוצה בגביע מרקוסור באותה שנה, לאחר ניצחון במפגש כפול בגמר על פלמנגו. לאחר מכן המשיך סנטנה לנדוד ברחבי ארגנטינה, ושיחק בנואבה צ'יקגו, שוב בסן לורנסו ובריבר פלייט, שם הציג יכולת גבוהה, שלא נעלמה מעיניהם של מועדונים באירופה.
בשנת 2006, לאחר עונה אחת בריבר פלייט, חתם סנטנה בוולפסבורג מהבונדסליגה. וולפסבורג הייתה אז קבוצה שנבנתה כדי לשחק בצמרת הכדורגל הגרמני, ובשנים הראשונות של סנטנה בקבוצה סיימה בחלק העליון של הטבלה. בעונת 2006/07 ערך סנטנה 18 הופעות במדי וולפסבורג, ובעונת 2007/08 ערך 10 הופעות. את עונת 2008/09, שבסיומה זכתה וולפסבורג לראשונה בתולדותיה באליפות הבונדסליגה, סנטנה פתח בוולפסבורג ושיחק בשישה משחקי ליגה, אך בפגרת החורף הושאל עד לתום העונה לסן לורנסו, בפעם השלישית בקריירה, ולא זכה להניף את צלחת האליפות עם חבריו. בתום ההשאלה, חזר סנטנה לוולפסבורג, אך שיחק רק בשבעה משחקים בעונת 2009/10. בתום עונה זו, עזב סנטנה את הקבוצה וחתם לשלוש שנים בקייסריספור הטורקית, שם נשאר עד לעונת 2012, אז חתם בליברטד מפרגוואי. בהמשך שיחק גם באינדפנדיינטה ובבלגראנו.
ביוני 2007 קיבל סנטנה אזרחותפרגוואית, משום שאמו נולדה בפרגוואי. על מנת לשחק בנבחרת פרגוואי, נאלץ סנטנה לוותר על אזרחותו הארגנטינאית, משום שארגנטינה אינה מכירה באזרחויות כפולות. בשנת 2007 השתתף סנטנה עם נבחרת פרגוואי בקופה אמריקה 2007, ממנה הודחה פרגוואי ברבע הגמר לאחר תבוסה 0–6 לנבחרת מקסיקו. בשנת 2010 זומן סנטנה לסגל פרגוואי למונדיאל 2010. במשחק הראשון בשלב הבתים מול נבחרת איטליה, נכנס סנטנה כמחליף בדקה ה-60, אך נפצע לאחר שפרגוואי סיימה את מכסת החילופים שלה, ושיחק פצוע עד לתום המשחק, שהסתיים בתוצאה 1-1. פרגוואי המשיכה בטורניר זה עד לרבע הגמר, כאשר עד אז סנטנה לא היה כשיר. במשחק רבע הגמר מול נבחרת ספרד, סנטנה חזר לכשירות ושיחק 90 דקות. פרגוואי הפסידה במשחק זה בתוצאה 0–1 והודחה מהטורניר. בשנת 2011 השתתף סנטנה בקופה אמריקה 2011, והורחק בכרטיס אדום במשחק חצי הגמר מול נבחרת ונצואלה. על אף זאת, פרגוואי ניצחה גם בלעדיו והגיעה לגמר, בו הפסידה 0–3 לנבחרת אורוגוואי.
