ב-11 בספטמבר 1939 נכנסו הגרמנים לבריינסק, אך נסוגו ממנה כעבור שבועיים בהתאם להסכם ריבנטרופ-מולטוב. בתקופה הסובייטית נסגרו המוסדות היהודיים בעיירה, והולאמו עסקי תושביה.
ב-25 ביוני 1941 נכבשה בראנסק בשנית בידי הגרמנים, ואלו החלו בלקיחת יהודיה לעבודות כפייה, תוך הקמת יודנרט וחיוב היהודים בענידת טלאי צהוב.
ביולי 1941 הוקם בעיירה גטו, אשר גודר לקראת סוף השנה. בגטו שררו תנאי מחיה קשים. בעקבות ידיעות שהגיעו ליושבי הגטו על השמדת יהודי הסביבה, נמלטו ממנו כ-800 יהודים. חלקם הצטרפו לפרטיזנים, וחלקם נתפסו, או שבו לגטו.
בתחילת נובמבר 1942 נערכה בגטו אקציה, בה גורשו יושביו לגטו ביאליסטוק, וממנו שולחו למחנה ההשמדהטרבלינקה. מספר יהודים מהגטו הצליחו להימלט ליערות בזמן האקציה.
כ-70 יהודים שהסתתרו בבונקרים בגטו ונתפסו, נרצחו בידי הגרמנים בבית העלמין היהודי בעיירה.
