ניקופולידס עשה את צעדיו הראשונים בכדורגל במועדון המקומי של עיר הולדתו, אנאגניסי ארטאס. אחרי עונה אחת בלבד בקבוצה הבוגרת, עבר לשחק במועדון הפאר היווני, פנאתינאיקוס, בקיץ1989. בקבוצתו החדשה, שימש בשנותיו הראשונות כמחליפו של השוער הפולנייוזף וואנדזיק. ניקופולידס ערך את הופעת הבכורה שלו בפנאתינייקוס, במהלך עונת 1990–1991, במשחק הדרבי החם נגד אולימפיאקוס. בשנת 1995, הוא עמד בשערה של פנאתינייקוס חמש פעמים כאשר הקבוצה זכתה באליפות ליגת העל היוונית, ובעונה שלאחריה שיחק 3 פעמים בשער, כשקבוצתו שמרה על התואר. למרות כל זאת, רק בעונת 1997–1998, הוא קנה לעצמו מעמד של שחקן הרכב קבוע בקבוצה בגיל יחסית מבוגר, כשהיה בן 26. בשנת 2002, היה שותף להעפלתו של מועדונו עד לרבע הגמר של ליגת האלופות. בעונת 2003–2004, ניקופולידיס איבד את מקומו בהרכב לקונסטנטינוס חלקיאס לאחר שהמשא ומתן שלו עם המועדון על חידוש חוזהו נכשל.
פנאתינייקוס הציעה לניקופולידס 400,000 אירו לעונה, הצעה שעל אף שנחשבה להעלאה, ניקופולידס הרגיש שההצעה לא משקפת ומפצה על התרומה שלו למועדון במשך 15 השנים שלפני כן. אחרי שסירב להצעת החוזה, מאמנו כעס עליו והוריד אותו לשחק בקבוצת המילואים של המועדון עד לסוף העונה. התקשורת ביוון, כמו גם אוהדי הקבוצה, תמכו כל העת בדעותיו של ניקופולידיס והטיחו האשמות בטיפול בנושא בפני נשיא המועדון.
קצת לפני טורניריורו 2004, נפוצו שמועות ביוון שניקופולידס נמצא על סף חתימה במועדון היריב אולימפיאקוס. יותר מאוחר אושר, שאכן חתם ביריבה העירונית לפני היורו, תמורת 600,000 אירו לעונה למשך שלוש שנים. הוא אכן הצטרף לאולימפיאקוס רשמית, זמן קצר אחרי שזכה עם נבחרת יוון ביורו 2004. בקבוצתו החדשה זכה בשני דאבלים רצופים, וגם הצליח לשמור על שער נקי במשחק הדרבי הראשון שלו במדי אולימפיאקוס נגד קבוצתו הקודמת. שתי האליפויות שלו באולימפיאקוס, הפכו אותו לשחקן היווני היחיד שזכה בשלוש אליפויות רצופות במדי שני מועדונים שונים. ניקופולידס ידוע בשל יכולתו המדהימה לעצור בעיטות פנדל, ובעונת 2007–2008, הוא השווה את השיא היווני בעצירת פנדלים בעונה.
קריירה בינלאומית
ניקופולידס ערך את הופעת הבכורה שלו עבור הנבחרת היוונית ב-18 באוגוסט1999 מול אל סלוודור. הוא שיחק בסיבובי המוקדמות של מונדיאל 2002, וזכה עם יוון ביורו 2004. ניקופולידיס הצטיין בשערה של יוון במהלך הטורניר בפורטוגל, בו שמר על שער נקי 6 פעמים, ולא ספג אף שער בשלושה משחקי הכרעה. הוא גם נכלל בסגל המצטיין של הטורניר ולשוער המצטיין בו.
אחרי שלא הצליח להעפיל עם יוון למונדיאל 2006, ניקופולידס מונה לקפטן הנבחרת לאחר פרישתו של תיאודורוס זגורקיס. אך אחרי תקופה קצרה, איבד את סרט הקפטן לאנגלוס באסינאס, עקב יכולתו החלשה בתבוסה 1–4 לטורקיה במרץ2007, שהובילה להורדתו לספסל המחליפים. במשחק הבתים במהלך טורניר יורו 2008 נגד רוסיה, ניקופולידיס שגה שגיאה חמורה וספג שער בעקבותיה, ויוון הפסידה במשחק 0–1 ובשל כך הודחה מן הטורניר. ב-15 ביוני 2008, ניקופולידיס הכריז על פרישתו מן הנבחרת לאחר יורו 2008, ועד היום הוא מחזיק בתואר השוער בעל המספר הרב ביותר של הופעות בנבחרת הלאומית היוונית.
