Zak Penn est révélé en 1993 par le script de la satire du cinéma d'action Last Action Hero, réalisée John McTiernan, dont il a conçu l'histoire originale avec Adam Leff. Avec ce dernier, il signe aussi le script d'une comédie indépendante, PCU(en), filmée par Hart Bochner, et sortie en 1994. À la fin des années 1990, il s'associe à Kerry Ehrin pour écrire le scénario de la comédie d'action Inspecteur Gadget, de David Kellogg.
En 2011, il crée et supervise l'écriture d'une série télévisée dédiée aux super-héros, Alphas. La série ne durera que deux saisons, diffusées par la chaîne câblée SyFy.
En , Avatar Press a publié le premier numéro de la première bande dessinée de Penn, Hero Worship. La série de six numéros est co-écrite avec le scénariste Scott Murphy de Star Wars: The Clone Wars et dessinée par Michael DiPascale. Il est centré sur Zenith, un héros indestructible qui a des fans après chaque catastrophe, essayant d’entrevoir la célébrité ultime et risquant ainsi leur vie.
En 2014, il dévoile le documentaire Atari: Game Over. Il est ensuite engagé pour réécrire le script du nouveau blockbuster de Steven Spielberg, Ready Player One. Le film sort en 2018.
Penn est également membre du jury du studio numérique Filmaka, une plateforme permettant aux cinéastes non découverts de montrer leur travail aux professionnels de l'industrie.
